Funktionelle Analyse von vier GABRA1-Mutationen bei schweren Epilepsieformen und idiopathischer generalisierter Epilepsie

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, die Funktion von genetisch veränderten GABAA- Rezeptoren als Teil der inhibitorischen Synapsen im menschlichen ZNS und ihren Zusammenhang mit dem Auftreten von Epilepsie-Erkrankungen zu untersuchen. Konkret wurden hierzu die vier GABRA1-Punktmutationen R214H, S76R, I389V und F104C, deren Träger alle - jedoch in unterschiedlicher klinischer Schwere - unter Epilepsie leiden, hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Funktion des GABAA-Rezeptors in vitro untersucht. GABRA1-Mutationen tragen zur genetischen Ätiologie sowohl milder als auch schwerer Epilepsie-Formen bei, indem sie zu einer reduzierten Funktion von GABAA-Rezeptoren und damit mutmaßlich zu einer Disinhibition führen, die das Auftreten epileptischer Anfälle sehr gut erklären kann. Die Heterogenität in Bezug auf die klinische Schwere der Erkrankung impliziert den Einfluss weiterer genetischer Faktoren. Die Beobachtung, dass schwere Epilepsie-Formen, wie EE, zumeist durch de novo Mutationen verursacht werden, die auch funktionell klare Auswirkungen haben, lässt sich in dieser Arbeit bestätigen. Die Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass eine Kombination aus deutlich reduzierter GABA-Affinität und reduzierter Stromamplitude ein funktionelles Charakteristikum der mit EE assoziierten GABRA1-Mutationen ist, die den schwereren Phänotyp erklären könnte.