Die Wirkung des Tyrosinkinase-Inhibitors Crenolanib auf autoaktive Isoformen der Rezeptortyrosinkinase KIT

Abstract

Crenolanib ist ein neuer, oraler Klasse-III-RTK-Inhibitor, der sich für Neoplasien mit Mutationen der RTK FLT3 oder PDGFR in verschiedenen Studien bereits erfolgreich in klinischer Erprobung befindet. In dieser Arbeit wird die Wirkung des TKI Crenolanib auf autoaktive Isoformen der Klasse-III-RTK KIT untersucht, die vorwiegend bei Systemischer Mastozytose und CBF Leukämie auftreten. Hierzu wurden zunächst in vitro und ex vivo Versuche zur Proliferationsinhibition und Apoptoseinduktion mit Crenolanib an Zelllinien und nativen Zellen mit mutierter KIT-Isoform durchgeführt. Zusätzlich zu diesen Versuchen auf zellbiologischer Ebene wurde die „Target-Spezifität“ von Crenolanib hinsichtlich KIT-Inhibierung auf Proteinebene mittels Western Blot untersucht. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit von Crenolanib gegenüber der schwer therapierbaren KIT D816V Mutation im Vergleich zu dem nachgewiesenermaßen potenten KIT-Inhibitor Dasatinib getestet. In weiteren in vitro und ex vivo Versuchen wurde zudem der Effekt einer Kombinationstherapie mit Crenolanib und dem bereits in der Therapie Systemischer Mastozytosen und Akuter Myeloischer Leukämien eingesetzten Zytostatikum Cladribin untersucht. Die vielversprechenden Ergebnisse der durchgeführten Experimente zeigen, dass klinisch anwendbare Crenolanib-Konzentrationen zu einer gezielten Inhibition mutierter KIT-Isoformen führen, die sich zum Teil gegenüber anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren als resistent erwiesen haben und mit einem schlechten Therapieansprechen und Outcome der betroffenen Patienten assoziiert sind. Es empfiehlt sich somit auf Grund der Ergebnisse dieser Arbeit, den Einsatz von Crenolanib bei Systemischer Mastozytose sowie Akuter Leukämie mit einer KIT Gain-of-function Mutation in künftige klinische Studienkonzepte einzubeziehen. Des Weiteren scheint die Kombination aus Crenolanib und Cladribin ein vielversprechendes Vorgehen in der Behandlung der Systemischen Mastozytose zu sein und sollte ebenfalls im klinischen Setting weiterführend untersucht werden.