Analyse von Gliomen bezüglich ihrer Olig2- und FoxG1-Expressionsverhalten und deren Zusammenhang mit H3F3A-Mutationen

Abstract

Diffuse Gliome zeigen insgesamt eine eher schlechte Prognose, was unter anderem auf intratumorale Heterogenität zurückzuführen ist. Molekulare Marker helfen dabei, Subgruppen mit ähnlichen klinischen und pathologischen Charakteristika zu erstellen und ermöglichen somit durch Homogenisierung der Gruppen individuellere Therapieschemata und genauere Prognosevorhersagen. Ein Beispiel hierfür sind die sechs von Sturm et al. identifizierten international anerkannten Subgruppen der besonders heterogenen Glioblastome. In einer Arbeit von Sturm et al. wurde unter anderem auf ein mögliches Potential der beiden Transkriptionsfaktoren FoxG1 und Olig2 zur Detektion der H3F3A-mutierten Glioblastomsubgruppen K27 und G34 hingewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde daher das diagnostische Potential von FoxG1 und Olig2 im Hinblick auf die Detektion von H3F3A-Mutationen analysiert. Zusätzlich wurden die beiden Marker auf ihr prognostisches Potential und ihr Expressionsverhalten in Korrelation mit diversen klinischen und pathologischen Parameter wie Lokalisation, Alter, Geschlecht, Rezidivstatus, Überleben, Tumorentität, WHO-Grad und molekularen Markern wie IDH-Mutationsstatus, MGMT-Promotormethylierung, ATRX-Status und 1p19q-Kodeletion analysiert. Anhand eines großen Tumorkollektivs von astrozytären und oligodendroglialen Tumoren wurde eine quantitative, lichtmikroskopische Auszählung von immunhistochemisch gefärbten FoxG1- und Olig2-positiven Tumorzellen vorgenommen. Es zeigte sich eine steigende FoxG1-Expression mit dem WHO-Grad, während die Olig2-Expression mit dem WHO-Grad sank. In IDH-mutierten Tumoren und Tumoren mit ATRX-Verlust war die FoxG1-Expression signifikant reduziert, während Olig2-positive Zellkerne in IDH-Wildtyp und G34R-mutierten Tumoren signifikant reduziert waren. In der Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier zeigte sich ein signifikant längeres Überleben in FoxG1low- und Olig2high-Tumoren. Es konnte gezeigt werden, dass eine hohe FoxG1-Expression für eine eher ungünstige Prognose spricht, während Olig2-hochexprimierende Tumore in der Regel eine günstige Prognose aufweisen. Ausnahme sind K27M-mutierte Tumore mit besonders ungünstiger Prognose und einer hohen Olig2-Expression. Das diagnostische Potential von FoxG1 und Olig2 ist limitiert, da eine ausschließliche Detektion von H3F3A-Mutationen mit Hilfe der beiden Marker auf Grund ähnlicher Expressionsindices in IDH-mutierten und Wildtyp-Tumoren nicht möglich ist. Ein FoxG1low/Olig2high-Profil weist jedoch auf K27M-mutierte Tumore, ein FoxG1high/Olig2low-Profil auf G34R-mutierte Tumore hin. Tumore mit entsprechendem Profil sollten deshalb auf ihren H3F3A-Mutationsstatus untersucht werden. Tumore mit sehr geringer bis negativer Olig2-Expression, insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen anderer mit H3F3A-Mutationen assoziierter Konstellationen, entsprechen mit hoher Wahrscheinlichkeit G34R-mutierten Tumoren. Die vorliegende Arbeit trägt somit zum besseren Verständnis des Expressionsverhaltens von Olig2 und FoxG1 bei. Oben genannte Expressionsmuster können zur Vorselektion insbesondere von Glioblastomen dienen, um eventuelle Kosten und Aufwand durch Sequenzierung oder zusätzliche immunhistochemische Färbungen H3F3A-mutierter Tumore zu reduzieren.