Die Wirkung der Phosphodiesterase 4 auf die endotheliale und epitheliale Barriere in der akuten pulmonalen Inflammation

Abstract

In der akuten pulmonalen Inflammation wandern Neutrophile Granulozyten (PMN) in die Lungenkompartimente Intravasalraum, Interstitium und Alveolarraum ein. Dabei überwinden sie sowohl die endotheliale als auch die epitheliale Barriere. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei die Phosphodiesterase 4 (PDE4). Diese hydrolysiert den intrazellulären Second Messenger cAMP und wird unter anderem in der Lunge und in Leukozyten exprimiert. Während inflammatorischer Prozesse kommt es zu einer gesteigerten Expression von PDEs. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass insbesondere die Isotypen B und D der PDE4 eine entscheidende Rolle im inflammatorischen Geschehen spielen. Diese Arbeit untersucht den Einfluss der PDE4-Inhibitoren Rolipram und Roflumilast auf die endotheliale und epitheliale Barriere in der akuten pulmonalen Inflammation. Diese wurde durch Inhalation von bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) an C57BL/6-Mäusen induziert. Anschließend wurden Rolipram oder Roflumilast intraperitoneal oder inhalativ appliziert und die Zytokinspiegel in BAL, die mikrovaskuläre Permeabilität, die PMN-Migration sowie die Expression der PDE4B und PDE4D im Lungengewebe bestimmt. Durch beide PDE4-Inhibitoren konnte eine Reduktion der mikrovaskulären Permeabilität sowie der Spiegel von TNFα, IL-6 und CXCL2/3 erreicht werden. Der Spiegel des chemotaktisch wirksamen CXCL1, welches auch von Epithelien sezerniert wird, konnte durch Roflumilast stärker reduziert werden, als durch Rolipram. Die PMN-Migration konnte durch beide PDE4-Inhibitoren signifikant vermindert werden, wobei Roflumilast einen stärkeren Effekt auf die transepitheliale Migration zeigte, als Rolipram. Auch in vitro an humanen pulmonalen Epithelzellen ließ sich durch beide PDE4-Inhibitoren eine Reduktion der PMN-Migration erzielen. Eine LPS-induzierte Steigerung der Expression der Isotypen B und D der PDE4 zeigte sich sowohl in vivo, als auch in vitro an humanen pulmonalen Epithelzellen. Hierbei konnte die Expression der PDE4B durch beide PDE4-Inhibitoren, mit einem überlegenen Effekt von Roflumilast in vitro, reduziert werden, während die PDE4D-Expression weitgehend unbeeinflusst blieb. Diese Arbeit verdeutlicht den entscheidenden Effekt von Rolipram und insbesondere Roflumilast auf die Stabilisierung der endothelialen und epithelialen Barriere in der akuten pulmonalen Inflammation. Für besonders bedeutsam kann die Tatsache erachtet werden, dass die Applikation der PDE4-Inhibitoren selbst nach Induktion der Inflammation antiinflammatorische Effekte aufwies. Auch die inhalative Applikation der PDE4-Inhibitoren erwies sich als wirksam, was möglicherweise eine alternative Applikationsform mit der Chance, systemische Nebenwirkungen zu vermindern darstellen könnte.