Die Rolle des Transkriptionsfaktors NFAT2 in der chronisch lymphatischen Leukämie

Abstract

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform in der westlichen Hemisphäre und eine kurative Behandlung ist bis heute nur mittels allogener Stammzelltransplantation möglich. Klassischerweise bestand die Therapie der CLL aus einer Chemoimmuntherapie. In den letzten Jahren hat allerdings die Bedeutung sogenannter Small Molecules in der Behandlung stark zugenommen. Als wichtiger Signalweg in der CLL konnte in den letzten Jahren der Calcineurin/NFAT-Signalweg charakterisiert werden. Die Familie der NFAT-Proteine umfasst fünf Familienmitglieder, NFAT1-5, wobei in dieser Arbeit die Rolle von NFAT2 in der CLL näher beleuchtet wird. Hierfür wurden In vitro-Modelle mit den CLL-Zelllinien MEC-1 und JVM-3 unter therapeutischer Modulation des NFAT-Signalweges durch Kombinationsbehandlungen von klassischen Chemotherapeutika mit Calcineurin-Inhibitoren (CsA) oder NFAT-Inhibitoren (VIVIT Peptid, INCA-6) verwendet. Durch eine synergistische Wirkung von Chemotherapie und Calcineurin-Inhibitor konnte NFAT als therapeutisches Target in der CLL definiert werden. Zudem gelang erstmals die Etablierung eines NFAT2 shRNA-Knock-down-Systems in einer CLL-Zelllinie zur spezifischen Analyse der Rolle von NFAT2. Die NFAT2-Überexpression auf mRNA- und Proteinebene in primären CLL-Zellen korreliert zudem klar mit indolent verlaufenden Erkrankungen, wohingegen aggressive Verläufe, wie beispielsweise das Richter-Syndrom, eine deutlich verminderte NFAT2-Expression aufwiesen. Die funktionelle Aktivität konnte durch eine konstitutive Aktivierung von NFAT2 mit der verstärkten Translokation in den Nukleus, vor allem bei aggressiven Erkrankungsverläufen, gezeigt werden. Jedoch führt die verstärkte Translokation von NFAT2 bei vielen CLL-Patienten entgegen der Erwartung nicht zur Induktion bekannter NFAT-Zielgene, wodurch hier die Hypothese eines transkriptionellen Mistargeting von NFAT2 bei der CLL formuliert werden konnte. Der Stellenwert dieser Arbeit markiert neue Einblicke in die Rolle des Transkriptionsfaktors NFAT2. Der Ca2+/NFAT2-Signalweg ist konstitutiv aktiviert in der indolenten CLL. Die Hypothese des NFAT2-Mistargeting in der CLL, die durch fehlende NFAT-Zielgen-Induktion trotz Translokation gestützt wird, macht NFAT2 als therapeutisches Target interessant