Inhaltszusammenfassung:
Die mentale Retardierung, gekennzeichnet durch eine in der Entwicklungsperiode auftretende Einschränkung der geistigen Fähigkeiten, präsentiert sich als eine bezüglich des Phänotyps und der Ursachen sehr heterogene Krankheit. In den letzten Jahren konnte die Erforschung der genetischen Ursachen mentaler Retardierung große Fortschritte verzeichnen, dennoch bleiben viele Fälle mentaler Retardierung ungeklärt. In dieser Arbeit sollten bisher ungeklärte Fälle von mentaler Retardierung aufgeklärt und dabei neue Kandidatengene für mentale Retardierung identifiziert und bestätigt werden. In einem Untersuchungskollektiv aus 26 konsanguinen, jordanischen Familien wurde für jeweils einen Betroffenen aus den Familien eine Exomsequenzierung mittels NGS vorgenommen. In jedem sequenzierten Exom wurde nach möglicherweise krankheitsverursachenden CNVs gesucht. Die Exome von fünf Familien wurden auf monogene Ursachen der mentalen Retardierung untersucht. Hierzu wurde eine Priorisierung der gefundenen Varianten nach bestimmten Kriterien vorgenommen und die Segregation der aussichtsreichsten Kandidatenvarianten in den Familien mittels Sanger-Sequenzierung überprüft. Gegebenenfalls wurden weitere funktionelle Analysen angestellt, um die Pathogenität der Kandidatenmutationen zu untersuchen.
Auf diese Weise konnte in einer Familie mit epileptischer Enzephalopathie mit schwerer mentaler Retardierung und Verkalkungen in den Basalganglien eine homozygote frameshift-Mutation in DENND5A identifiziert werden. DENND5A ist als GTP-Austauschfaktor für Proteine der rab-Familie am Vesikeltransport am Golgi-Apparat beteiligt. Die Rekrutierung zweier weiterer betroffener Geschwister aus einer anderen Familie mit ähnlichem Phänotyp und homozygoter frameshift-Mutation in DENND5A und funktionelle Untersuchung von DENND5A durch unseren Kooperationspartner konnten die Einordnung von DENND5A als neues Gen für mentale Retardierung bestätigen.
In zwei weiteren Familien konnten Mutationen in bereits bekannten Genen für mentale Retardierung (DNAJC6, NT5C2) nachgewiesen werden. Der Phänotyp der Betroffenen entspricht und erweitert die bereits in der Literatur für Mutationen in diesen Genen beschriebene Krankheitsbilder.
In einer weiteren Familie wurden compound-heterozygote Mutationen in PTPRD identifiziert. PTPRD codiert für den Protein-Tyrosin-Phosphatase-Rezeptor PTPRδ, der
an der Entwicklung des Nervensystems und insbesondere der Synaptogenese beteiligt ist. Die Pathogenität der Varianten in PTPRD müssten noch weiter untersucht werden, um PTPRD als Gen für mentale Retardierung zu bestätigen.
Schließlich konnte für eine Familie ein CNV als Ursache für die mentale Retardierung bestätigt werden. Hierbei handelte es sich um eine 2,86 Mb große Deletion in einer bereits für das 4q21 Mikrodeletions Syndrom bekannten Region. Der Phänotyp der Betroffenen in Verbindung mit den von der Deletion erfassten Genen liefert einen neuen Beitrag zu der bisher angenommenen Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei dem 4q21 Mikrodeletions Syndrom.
Insgesamt konnten somit in vier Familien die genetische Ursache der mentalen Retardierung aufgeklärt und dabei ein neues Gen für mentale Retardierung identifiziert und bestätigt werden.
