Dissertation ist gesperrt bis 5. Juli 2021 !
Fehlgeleitete Aktivität der Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3β) wurde in den letzten Jahren oft in Verbindung mit der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer (AD) gebracht. Auch an der Entstehung von weiteren schwerwiegenden Krankheiten wie Krebs, Diabetes mellitus, bipolaren Störungen, Schizophrenie und Osteoporose scheint die Kinase beteiligt zu sein. Ziel dieser Arbeit war das Design und die Synthese neuartiger GSK3β Inhibitoren mit möglichen positiven Effekten auf eine Reihe neurodegenerativer Erkrankungen. Des Weiteren wurde die Synthese dualer GSK3β/p38α Mitogen-aktivierte Protein Kinase (MAPK) Inhibitoren verfolgt. Die p38α MAPK ist an einer Reihe von proinflammatorischen Prozessen beteiligt und bietet sich daher als ein potentielles Target für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen an. Die Hemmung beider Kinasen verspricht synergistische, positive Effekte bei einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere AD, da beide Kinasen tief in die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Erkrankungen eingreifen. Das erste Projekt dieser Arbeit bestand aus der Optimierung einer von Tofacitinib abgeleiteten Leitstruktur, welche in einem Hochdurchsatz-Screening gegen GSK3β identifiziert wurde. Ausgehend von dieser Struktur wurde eine Reihe von flexibleren Derivaten synthetisiert, welche dann auf ihre biologische Aktivität getestet wurden. Aus dem gleichen Screening wurden duale GSK3β/p38α MAPK Pyridinylimidazol-basierte Hemmstoffe identifiziert und im Hinblick auf ihre inhibitorische Balance, metabolische Stabilität und ZNS-Gängigkeit optimiert. Der beste duale Inhibitor dieser Serie hemmte GSK3β und p38α MAPK im niedrigen nanomolaren Bereich mit einem GSK3β/p38α MAPK Verhältnis von 2,2. Außerdem war der Inhibitor metabolisch stabil nach Inkubation mit humanen Lebermikrosomen und zeigte eine moderate ZNS-Penetration im Mausmodell. Im finalen Projekt dieser Arbeit, wurden die erhaltenen dualen Inhibitoren weiter optimiert und die Selektivität wurde in Richtung GSK3β verschoben. Austausch am Imidazol-C2 und -C4 führte zu mehreren Inhibitoren im einstellig nanomolaren Bereich mit sehr guter Selektivität gegenüber p38α MAPK. Die Verbindungen zeigten wieder eine exzellente metabolische Stabilität und eine gute Kinomselektivität in einem Panel von 56 Kinasen. Die im Rahmen dieser Arbeit hergestellten Verbindungen ermöglichen es den Einfluss der beiden Kinasen auf neurodegenerative Erkrankungen wie AD weiter zu erforschen