Immunoparasitology of Neglected Helminth Infections

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URI: http://hdl.handle.net/10900/93496
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-934966
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-34882
Dokumentart: Dissertation
Date: 2019-10-04
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biologie
Advisor: Soboslay, Peter (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2019-07-18
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
570 - Life sciences; biology
Keywords: Parasitologie , Immunologie , Infektion , Togo , Fuchsbandwurm
Other Keywords: Helminthen
Onchocerca volvulus
Mansonella perstans
Vernachlässigte Tropenkrankheiten
Neglected Tropical Diseases
Onchocerciasis
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Inhaltszusammenfassung:

Infektionen durch Helminthen werden durch eine Vielzahl an Wurmarten ausgelöst und zeigen im Verlauf der Erkrankung verschiedenartigste Symptome, die bis zum Tod führen können. Eine große Mehrzahl der Helmintheninfektionen zählen zu den vernachlässigten Tropenkrankheiten, da sie mit Armut assoziiert sind. Trotz der lebensbeeinflussenden Folgen einer Wurm-erkrankung finden Sie jedoch nur wenig Beachtung und nur sehr wenig Forschungsgelder werden in Projekte, die diese Infektionen betreffen investiert. Anhand parasitologischer, serologischer, ophthalmologischer und entomologischer Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass eine Übertragung von Onchocerca volvulus in Nord- und Zentraltogo noch immer vorkommt. Sowohl Kinder, wie auch Erwachsene wiesen Antikörper gegen O. volvulus Antigene auf. Auch Augenpathologien, die auf eine aktive Infektion mit O. volvulus hindeuten wurden gefunden. Die Prävalenz in den Untersuchungsgebieten lag unter 5%, jedoch wurden in einigen Dörfern auch Prävalenzen zwischen 5% und 10% gefunden. Durch starke saisonale Migration in und aus den endemischen Gebieten, insbesondere auch in und aus Nachbarländern, werden viele Personen während den Massenbehandlungen nicht angetroffen und stellen ein mögliches Reservoir für den Parasiten dar. Um die Onchozerkose auszurotten reichen die Standardmaßnahmen der Massenbehandlung mit Ivermectin nicht aus. Insbesondere sollte auf die saisonale länderübergreifende Migration der Bevölkerung eingegangen und zukünftige Ivermectin-behandlungen mit benachbarten nationalen Onchozerkose-Kontrollprogrammen zeitlich abgestimmt werden. Durch die Massenbehandlung mit Ivermectin ist die Mikrofilarienanzahl unter der Haut drastisch gesunken und der „Gold-Standard“ nicht mehr empfindlich genug, um eine Infektion mit O. volvulus zuverlässig nachzuweisen. Zum ersten Mal wurden durch eine Immunpräzipitation O. volvulus-spezifische Peptide von Antigen-präsentierenden Zellen in Onchozerkomen isoliert und anschließend mittels Massenspektrometrie identifiziert. Die gefundenen Peptide entstammten dem immuno-dominanten Ov33 Protein, P-Glykoprotein, Onchocystatin und Wolbachia, dem Endosymbionten von O. volvulus. Mithilfe einer Epitopen-Vorhersage und der Synthese von überlappenden Peptiden des immundominanten Antigens Ov33 wurden weitere O. volvulus-spezifische Peptide identifiziert. In Tests wurden die Peptide mit einer hohen Empfindlichkeit von Onchozerkose-patienten erkannt. Mittels ROC Analyse wurden 4 Peptide identifiziert, die eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von über 80% zeigten. Eine kombinierte Anwendung dieser Peptide könnte die Sensitivität und Spezifität von serologischen Tests steigern. Eine weitere vernachlässigte Erkrankung stellt die Alveoläre Echinokokkose dar. Unbehandelt kann diese Wurmerkrankung zum Tod führen. Benzimidazole, die einzigen therapeutischen Medikamente, die zurzeit erhältlich sind haben nur eine parasitostatische Wirkung auf den Parasiten. Manche Patienten zeigen sich jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen auf diese Medikamente. Bei der Analyse von Echinococcus multilocularis Metacestoden cDNA auf humane Microarrays zeigte sich eine starke Expression von Genen, die mit Krebs assoziiert sind. Auf dieser Basis wurden zytostatische Krebsmedikamente ausgewählt und sowohl in vitro als auch in vivo getestet. Das Parasitenwachstum wurde durch Docetaxel gehemmt, während Paclitaxel und Navelbine das Wachstum nur für bis zu 3 Monate verlangsamte. Vorinostat und Doxorubicin hatten keine nachweisbare Wirkung. Eine Anwendung dieser Medikamente in weiteren vorklinischen Studien könnte dazu beitragen neue Behandlungsmethoden für eine Infektion mit Echinococcus multilocularis zu entwickeln.

Abstract:

Helminth infections are triggered by a variety of worm species and show a variety of symptoms which can lead to death. A large majority of helminth infections are considered as neglected tropical diseases which are associated with poverty receive little attention and very little research funding. Based on parasitological, serological, ophthalmological and entomological examinations it could be proven that transmission of Onchocerca volvulus in north and central Togo is still ongoing. Both, children and adults had antibodies against O. volvulus antigens. Eye pathologies suggesting an active infection with O. volvulus were also been found. The allover prevalence in the study areas was below 5%, but prevalences between 5% and 10% were found in some villages. Strong seasonal migration in and out of the endemic areas, especially into neighboring countries has left many people unaffected during mass treatment and may present a possible reservoir for the parasite. To reach elimination of onchocerciasis, it is necessary to include further activities beyond the treatment with ivermectin. Particular attention should be paid to the seasonal transnational migration of the population and to timely coordination of future ivermectin treatments with neighboring national onchocerciasis control programs. Mass treatment with ivermectin has drastically reduced the number of microfilariae in the skin and the "gold standard" is no longer sensitive enough to reliably detect infections with O. volvulus. For the first time, immunoprecipitation was used to isolate O. volvulus-specific peptides from antigen-presenting cells in onchocercomata tissues and then identify them by mass spectrometry. Peptides found were derived from the immunodominant Ov33 protein, P-glycoprotein, onchocystatin and Wolbachia, the endosymbiont of O. volvulus. Using epitope prediction and synthesis of overlapping Ov33 peptides, additional O. volvulus-specific peptides were identified. In IgG-specific ELISAs, peptides were recognized with a high sensitivity by onchocerciasis patients. Using a ROC analysis, 4 peptides were identified which showed a sensitivity of 100% and a specificity of over 80%. The combined use of those peptides could increase the sensitivity and specificity of serological tests. Another neglected disease is the alveolar echinococcosis. If left untreated, this worm can lead to death. Benzimidazoles, the only therapeutic drugs currently available, have only parasitostatic effects on the parasite. However, some patients show serious side effects on these medications. Analysis of Echinococcus multilocularis metacestoden cDNA on human microarrays showed strong expression of genes associated with cancer. Based on these findings, cytostatic FDA-approved anti-cancer drugs have been selected and tested both in vitro and in vivo. Parasite growth was inhibited by docetaxel, whereas paclitaxel and navelbine only slowed growth for up to 3 months. Vorinostat and doxorubicin had no detectable effects. The application of these drugs in other preclinical studies could help to develop new treatments for Echinococcus multilocularis infection.

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