Klinische Merkmale und Prognosefaktoren von kutanen Angiosarkomen unter Berücksichtigung von histologischen Parametern

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URI: http://hdl.handle.net/10900/93154
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-931549
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-34540
Dokumentart: Dissertation
Date: 2019-09-23
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Leiter-Stöppke, Ulrike (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2019-03-20
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Sarkom
Other Keywords: Angiosarkom
License: Publishing license including print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Das kutane AS stellt einen extrem seltenen Hauttumor mit hoher Morbidität und Mortalität dar, der durch einen aggressiven Krankheitsverlauf mit hoher Neigung zu Rezidiven sowie hämatogener und lymphogener Metastasierung gekennzeichnet ist [1, 74]. Da die Durchführung prospektiver Studien aufgrund der geringen Inzidenz nahezu unmöglich ist, besitzen retrospektive Studien über das AS einen hohen Stellenwert in der Identifizierung von klinischen und histologischen Merkmalen, optimalen Diagnostik- und Therapiekonzepten und relevanten Prognosefaktoren. Die vorliegende Dissertationsarbeit soll klinische und histologische Merkmale von Angiosarkomen herausarbeiten und im Weiteren auf ihre prognostische Relevanz untersuchen. Hierzu wurden im Rahmen einer retrospektiven Fallstudie nach eingehender Prüfung Daten von 24 Patientenfällen des Hautuniversitätsklinikums Tübingen ausgewertet, bei denen im Zeitraum von 1999-2016 ein AS diagnostiziert worden war. Als Einschlusskriterien fungierten zum einen ein Follow-Up- Zeitraum von mindestens drei Monaten und zum anderen die histologisch gesicherte Diagnose eines kutanen AS. In unzureichend dokumentierten Fällen wurden die entsprechenden Tumorschnitte nachgefärbt und dann unter immunhistochemischen und histologischen Aspekten bewertet. Das Gesamtkollektiv (n=24) bestand zu nahezu gleichen Teilen aus Frauen (n=11; 45,8%) und Männern (n=13; 54,2%) und wies ein medianes 101 Erkrankungsalter von 74 Jahren auf. Männer erkrankten mit durchschnittlich 72 Jahren nicht signifikant früher als die weibliche Patientenfraktion mit durchschnittlich 76 Jahren. Die meisten Diagnosen wurden in der neunten Lebensdekade gestellt. Während des medianen Nachbeobachtungszeitraums von 35 Monaten (95%-CI: 22-49 Mo) gab es unter den 24 Patienten 12 Todesfälle (50%), von denen 11 (45,8%) durch die AS-Erkrankung verursacht wurden. Die häufigste Lokalisation des AS stellte mit 37,5% (n=9) die Kopfhaut dar, gefolgt von der weiblichen Brust, dem Rumpf und dem Gesicht mit je 16,7% (n=4). Alle AS der Mamma entstanden aufgrund einer vorausgegangenen Radiatio, die AS des Kopfes, des Unterschenkels und des Gesichts waren idiopathischer Genese. AS, die an der Kopf- oder Gesichtshaut lokalisiert waren, traten analog zu den Angaben in der Literatur signifikant häufiger bei Männern auf als bei Frauen. Der Durchmesser des PT erstreckte sich von 0,8cm bis zu 30 cm und betrug im Median 6,0cm. Zum Zeitpunkt der ED befanden sich 20,8% (n=5) der Patienten im Stadium T1a, 9,3% (n=2) im Stadium T1b. In je 33,3% (n=8) fanden sich die Stadien T2a und T2b (Tx: n=1; 4,2%). Die Mehrheit des Kollektivs wies mit 83,3% einen N0-Status (16,7% N1) und mit 87,5% keine Fernmetastasen (12,5% M1) zum Diagnosezeitpunkt auf. Während des Follow-Ups traten bei 62,5% (n=15) der Kohorte Rezidive auf, 4 Patienten (16,7%) zeigten ein Lokalrezidiv und Fernmetastasen, wohingegen 8 Patienten (33,3%) nur ein Lokalrezidiv und 3 Patienten (12,5%) nur Fernmetastasen zeigten. Als Therapie des PT wurde in 23 Fällen (95,8%) eine chirurgische Resektion, die den Goldstandard in der AS-Therapie darstellt, durchgeführt. Anschließend erhielten 7 Patienten (29,2%) eine adjuvante Radiatio. Bei einem Patienten diente eine neoadjuvante Chemotherapie als primärer Therapieansatz. Der gesamte SA der OP inklusive Nachexzisionen betrug im Median 2,0 cm und wies eine Spannweite von 0,5cm bis 8,1cm auf. Trotz eingehender chirurgischer Maßnahmen konnte bei 12 Patienten lediglich eine R1-Resektion erzielt werden (52,2% der Patienten mit OP), im Gegensatz dazu konnte bei 10 Patienten eine komplette Tumorentfernung (R0-Resektion; 43,5% der Patienten mit OP) erzielt werden. Die klinischen Ergebnisse entsprechen allgemein den Angaben in der Literatur und vergleichbaren 102 Studien, wenngleich immer wieder auf das heterogene Erscheinungsbild des AS hingewiesen werden muss. Dieses spiegelt sich insbesondere in dem Tumordurchmesser wider, der eine große Spannweite zeigt. Histologisch wies die überwiegende Mehrheit (n=17; 70,8%) eine endothelzellige vasoformative gut differenzierte Morphologie auf, bei 16,7% (n=4) konnten Anteile von Spindelzellen gefunden werden, welche Kennzeichen eines schlecht differenzierten AS darstellen. Tumornekrosen fanden sich in nur 8,3% (n=2). Alle Tumore, deren Färbereaktion interpretiert werden konnte, (n=22) wiesen eine positive Reaktion auf den Antikörper CD31 auf. Zudem ließ sich in je 83,3% der Fälle eine positive D2-40-Reaktion sowie eine positive Reaktion auf den Proliferationsmarker MIB-1(%) nachweisen. Sowohl das immunhistochemische Verhalten als auch die Häufigkeitsverhältnisse der verschiedenen Arten der Tumormorphologie entsprechen insgesamt den Ergebnissen vieler Studien. Das in Literatur und Studien ähnlich angegebene mediane Gesamtüberleben von 48 Monaten (95%-CI: 0-108 Mo) und die 5- Jahres-Überlebensrate von 49% (95%-CI: 24-73%) unterstreichen die äußerst ungünstige Prognose des AS. Das mediane progressionsfreie Überleben von 11 Monaten (95%-CI: 4-17 Mo) spricht ebenso für ein rapide verlaufendes Krankheitsgeschehen. Im Schnitt dauerte es in diesem Kollektiv 112 Monate (95%-CI: 82-141 Mo) bis zum Auftreten von Fernmetastasen. Aus der univariaten Prognoseanalyse klinischer und histologischer Merkmale gingen als signifikante Prognosefaktoren folgende Parameter hervor: Der Durchmesser des PT, Rezidive während des Krankheitsverlaufs, histologische Morphologie, N-Status bei Erstdiagnose (ED), Tiefeninfiltration des PT bei Erstdiagnose und die Größe des addierten Sicherheitsabstandes von OP+ Nachresektionen. Ein Durchmesser des PT von 3-7cm, das Auftreten von Rezidiven während des Krankheitsverlaufs sowie eine spindelzellige Tumorkomponente korrelierten mit signifikant reduzierten Gesamtüberlebenszeiten und erwiesen sich somit als prognostisch ungünstig. Ebenso gingen ein insgesamt bei OP und den jeweiligen Nachresektionen addierter SA >2cm und ein positiver N-Status bei 103 ED mit signifikant kürzeren krankheitsspezifischen progressionsfreien Intervallen einher. Zusätzlich führten ein N1-Status bei ED als auch eine Tiefeninfiltration des PT unterhalb der Fascia superficialis (Stadium T1b + T2b) zu signifikant reduzierten metastasenfreien Überlebenszeiten. Die Parameter Geschlecht, Alter, ECOG-PS bei ED, Lokalisation, Therapie des PT, Auftreten von Metastasen während des Krankheitsverlaufs, initiales T- und M- Stadium, Tumornekrosen und Reaktionen auf D2-40 und MIB-1(%) zeigten hinsichtlich der verschiedenen Überlebenszeiten keine statistisch signifikanten Ergebnisse. Dennoch zeigten ein Alter >70 Jahre, Tumornekrosen, MIB-1 (%) - positive AS, D2-40-negative AS, Tumore am Skalp, das Auftreten von Metastasen, OP + adjuvante Radiatio (im Vergleich zu alleiniger OP) eine ungünstigere prognostische, jedoch nicht signifikante Tendenz. Unsere Ergebnisse sind generell mit der aktuellen Studienlage und Literatur vereinbar, wenngleich die Therapiekombination aus OP + adjuvanter Radiatio prinzipiell als lebensverlängernd angesehen und dementsprechend als optimale Therapie empfohlen wird. Außerdem wiesen hier Tumore mit einem Durchmesser >7cm eine günstigere Prognose als kleinere AS mit einem Durchmesser von 3-7cm auf, was in der Literatur und den meisten Studien umgekehrt beschrieben wird. Allerdings ist zu erwähnen, dass die aktuelle Studienlage zum AS aufgrund der Heterogenität dieser Tumorentität zahlreiche Kontroversen aufweist. Daher ist es unabdingbar, weitere Erkenntnisse über die Ätiologie und Prävention sowie über genauere und gezieltere Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten zu gewinnen, um den aggressiven Krankheitsverlauf des AS einzudämmen. Die vorliegende Studie thematisierte neben Informationen über Epidemiologie, Klinik, Therapie und Prognose des AS den Stellenwert der Histologie und Immunhistochemie, die insbesondere für die Prognose des AS essentiell und unverzichtbar sind. Eine OP sollte daher - wenn möglich – immer Therapie der Wahl sein, da sie nicht nur Aufschluss über histologische Besonderheiten, sondern auch über die prognostisch relevante Tiefeninfiltration des PT gibt. Eine weitere wichtige Erkenntnis dieser Studie stellt die Unberechenbarkeit und die Vielfältigkeit des AS dar, die Patient und Behandler vor immer neue Herausforderungen stellt und nicht unterschätzt werden darf.

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