Neutralisation des TNF-Familienmitglieds BAFF durch Belimumab zur Verstärkung der Suszeptibilität von CLL-Zellen gegenüber Therapie mit ABT-199

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dc.contributor.advisor Salih, Helmut (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Schmidt, Jonas
dc.date.accessioned 2019-06-28T09:54:11Z
dc.date.available 2019-06-28T09:54:11Z
dc.date.issued 2019-06-28
dc.identifier.other 166813540X de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/89956
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-899569 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-31337
dc.description.abstract Die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) ist bis heute durch medikamentöse Maßnahmen nicht kurativ behandelbar. Zu einem Wandel in der CLL-Therapie führte im Jahr 2014 die Einführung zielgerichteter Therapeutika (small-molecule inhibitors). Im Zentrum dieser Arbeit stand ihr neuester Vertreter ABT-199, ein selektiver Inhibitor des antiapoptotischen Proteins BCL-2. In der CLL wird BCL-2 typischerweise über¬exprimiert, was zum verlängerten Überleben der Tumor¬zellen beiträgt. Trotz der hohen Wirksamkeit von ABT-199 ist es wahrscheinlich, dass einige der behandelten Patienten im Laufe der Zeit ein schlechteres Therapie¬¬¬ansprechen zeigen und Resistenzen entwickeln. Die zugrunde¬liegenden Mechanismen wurden bisher jedoch noch nicht erforscht. In dieser Arbeit konnte das TNF-Familienmitglied B cell activating factor (BAFF) als Faktor, welcher zu einem verminderten Ansprechen von CLL-Zellen gegenüber ABT-199 führt, identi¬fiziert werden. BAFF wird hauptsächlich von Zellen myeloischen Ursprungs exprimiert und spielt eine wichtige Rolle für die Reifung und das Überleben peripherer B Zellen. Eine dysregulierte BAFF-Expression trägt zur Pathophysio¬logie von Autoimmunerkrankungen und B Zell-Malignomen bei. Im Rahmen der durchgeführten Experimente wurde festgestellt, dass BAFF der ABT-199-induzierten Reduktion metabolischer Aktivität entgegenwirkt und CLL-Zellen vor dem ABT-199-induzierten Zelltod schützt. Der Einsatz des zur Therapie des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) zugelassenen BAFF-Antikörpers Belimumab verhin¬derte diese protektiven Effekte und stellte die Suszeptibilität der CLL-Zellen gegenüber der Behandlung mit ABT-199 wieder her. Zusammen¬gefasst zeigen diese Ergebnisse erstens, dass BAFF in der Lage ist, Resistenz von CLL-Zellen gegenüber ABT-199 zu vermitteln. Zweitens liefern sie Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Belimumab und ABT-199 einen Vorteil gegenüber der alleinigen Therapie mit ABT¬¬-199 darstellen könnte. Schluss¬folgernd können die Ergebnisse dieser Arbeit als experimentelle Grundlage für die weitere Überprü¬fung der Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in zukünftigen klinischen Studien gesehen werden. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podok de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Chronisch-lymphatische Leukämie de_DE
dc.subject.ddc 500 de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other BAFF de_DE
dc.subject.other CLL de_DE
dc.subject.other Belimumab en
dc.subject.other ABT-199 en
dc.subject.other CLL en
dc.subject.other BAFF en
dc.title Neutralisation des TNF-Familienmitglieds BAFF durch Belimumab zur Verstärkung der Suszeptibilität von CLL-Zellen gegenüber Therapie mit ABT-199 de_DE
dc.type Dissertation de_DE
dcterms.dateAccepted 2017-07-13
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE

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