Die Veränderungen der knöchernen Integrität über den Verlauf der Alterung und der Einfluss auf das oxidative System im Tiermodell - die duale Rolle des Antioxidans NAC

Abstract

Das Altern ist ein multifaktorieller und vielschichtiger Prozess. Da die dazugehörigen Abläufe noch nicht vollständig verstanden sind und es bis dato keine allgemein akzeptierte wissenschaftliche Definition gibt, lassen sich Alterungsprozesse als universal, unumkehrbar, mit einer verminderten Funktions- und Anpassungsfähigkeit, genetisch-biologisch sowie psychisch-sozial determiniert in Grundzügen charakterisieren. Als eine Ursache, welche auch schon 1956 durch Denham Harman in seiner „Theorie der freien Radikale“ postuliert wurde, wird die für den zellulären Alterungsprozess verantwortliche Zellschädigung durch vermehrten oxidativen Stress mit einem Ungleichgewicht zwischen schädigenden reaktiven Sauerstoffspezies und einem schützenden antioxidativen System beschrieben. Die der Entstehung oxidativer Schäden zugrundeliegenden Mechanismen und deren Folgen für Alterungsprozesse im menschlichen Knochen sind bis heute noch nicht vollständig geklärt. Ziel dieser Studie war es, im Tiermodell die durch Seneszenz bedingten Veränderungen der knöchernen Integrität zu analysieren und einen altersabhängigen anti-oxidativen Effekt nach Gabe des Antioxidans N-Acetylcystein (NAC) auf die Knochenstruktur und Stabilität zu identifizieren. Auf dieser Grundlage wurden männliche Wistar Ratten in 3 Altersgruppen (Alter: 8 Wochen = juvenil, 6/7 Monate = adoleszent, 24 Monate = seneszent) untersucht. Zur Analyse des anti-oxidativen Effekts wurde zusätzlich adoleszenten und seneszenten Tieren oral und intraperitoneal NAC verabreicht. Die unbehandelten Tiere dienten als Vergleichskontrollgruppe. Die Ratten-Femura wurden bzgl. ihrer Knochenstruktur mittels μCT-Analyse und biomechanischer Stabilität im 4-Punktbiegetest untersucht. Es zeigte sich, dass die juvenilen Knochen der Wistar Ratten signifikant kleiner waren und dass sie eine dicke und eng vernetzte trabekuläre Struktur im Vergleich zu den beiden älteren Gruppen aufwiesen. Die adoleszenten Knochen waren signifikant am längsten und zeigten die höchste Knochendichte, wohingegen seneszente Knochen sowohl an Länge als auch an Knochendichte verloren. Unter dem Einfluss des Antioxidants NAC nahm die trabekuläre Struktur im adoleszenten Knochen ab, was auf einen tendenziell pro-oxidativen Effekt hinwies. Am seneszenten Knochen hingegen schien NAC anti-oxidativ zu wirken mit vermehrter und dichterer trabekulärer Struktur. Somit zeigte sich mit zunehmender Knochenalterung eine verminderte trabekuläre Struktur, die sich in der Seneszenz möglicherweise durch entsprechend anti-oxidative Therapie verbessern lassen würde. Weitere Analysen auf zellulärer Ebene im Mikroenvironment des Knochens wären wichtig und interessant, um die potentiell altersbedingte verminderte Osteoblastogenese bei gleichzeitig verstärkter Osteoklastenaktivität und zunehmender Adipogenese im Tiermodell zu verifizieren. Ferner könnten zukünftige Tiermodelle Faktoren wie die Spezies der Tiere bezüglich Alter, Geschlecht, Rasse/Gattung, Genetik, Stoffwechselprozess des jeweiligen Gewebes und die Applikationsformen mit Dauer und Intensität sowie die Gabe einer antioxidativ wirkenden Substanz differenziert berücksichtigen, um ein optimiertes Tiermodell zu schaffen. Folgestudien könnten als Grundlage zur Analyse einer möglichen klinischen Anwendung von Antioxidantien zur knöchernen Protektion durch Alterungsprozesse verwendet werden, sofern man über eine individualisierte, patientenorientierte (personalized-medicine) Applikation von NAC zur Verbesserung der Knochenstruktur nachdenkt. Hierbei ist kritisch zu differenzieren, in welchem Altersstadium sich der Knochen befindet, da Antioxidantien möglicherweise einen altersabhängig-gegensätzlichen und somit dualen Effekt auf die Knochenintegrität nehmen können.