Expression monozytärer Inflammations- und Remodelingmarker auf Monozytensubtypen bei Patienten mit Vorhofflimmern

Abstract

Kardiale Inflammation sowie kardiale Remodelingprozesse sind entscheidende Mechanismen in der Entstehung und Etablierung von Vorhofflimmern. Die Bedeutung die dabei den verschiedenen Subtypen von Monozyten zukommt, welche bekannterweise unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, ist jedoch noch unzureichend verstanden. Ziel dieser Arbeit war es deshalb die Expression und Regulation des monozytären proinflammatorischen Rage Rezeptors sowie des Remodelingmarkers Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) auf den unter- schiedlichen Monozyten-Subtypen bei Patienten mit Vorhofflimmern genauer zu charakterisieren. Hierzu wurde in einer klinischen Studie das Blut von 24 Patienten mit Vorhofflimmern und 20 Patienten mit bekannter chronisch kardialer Inflammation (KHK-Kollektiv) untersucht. Als Vergleichskollektive dienten 20 gesunde Probanden sowie ein Kollektiv von 24 Probanden mit anderen supraventrikulären Rhythmusstörungen. Die Monozyten wurden durchflusszytometrisch in die folgenden, in der aktuellen Literatur vorbeschriebenen, Subtypen eingeteilt: Klassische Monozyten (CD14++CD16-), intermediäre Monozyten (CD14++CD16+) und nicht-klassische Monozyten (CD14+CD16++). Für jeden Subtyp wurde jeweils die Expression von Rage auf der Zelloberfläche sowie die intrazelluläre Expression der Matrix-Metalloproteinase-9 bestimmt. Es zeigte sich, dass der Rage-Rezeptor vor allem auf nicht-klassischen Monozyten exprimiert wird. Patienten mit Vorhofflimmern weisen auf klassischen (CD14++CD16-) wie intermediären (CD14++CD16+) Monozyten eine niedrigere Rage-Expression als Patienten mit Sinusrhythmus auf. Eine mögliche Ursache könnte ein verstärktes „Abschneiden“ des Rezeptors von der Zelloberfläche (zum Beispiel durch MMP-9) sein. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Rage-Expression auf allen Monozyten-Subtypen nach iatrogener Konversion in den Sinusrhythmus signifikant verstärkt ist. Somit scheint es möglich, dass die Rage-Expression auf Monozyten-Subtypen vom Herzrhythmus abhängt und durch iatrogene Interventionen beeinflussbar ist. Aus Voruntersuchungen unserer Arbeitsgruppe ist bekannt, dass der extrazelluläre Matrix-Metalloproteinasen-Inducer EMMPRIN, welcher die Synthese von Matrix-Metalloproteinasen reguliert, vor allem auf klassischen Monozyten exprimiert wird. In dieser Arbeit konnte jedoch gezeigt werden, dass die Matrix-Metalloproteinase-9 auf allen Monozyten-Subtypen gleichartig exprimiert wird und die erhöhte Expression von EMMRPIN auf klassischen Monozyten nicht mit einer erhöhten Expression von MMP-9 einhergeht. Desweiteren konnte diese Arbeit zeigen, dass Patienten mit Vorhofflimmern in klassischen wie intermediären Monozyten signifikant mehr MMP-9 exprimieren als Patienten im Sinusrhythmus. Fand eine Konversion in den Sinusrhythmus im Rahmen einer Pulmonalvenenisolation statt, sank die Expression von MMP-9 in allen Monozyten-Subtypen signifikant ab, was auf einen Einfluss des Herzrhythmus auf die Expression des Remodelingmarkers MMP-9 schließen lässt. Zusammenfassend lässt sich somit sagen, dass sowohl der proinflammatorische Rage Rezeptor als auch der Remodelingmarker MMP-9 bei Patienten mit Vorhofflimmern einer spezifischen Regulation unterliegen zu scheinen. Ob sich dadurch in Zukunft mögliche diagnostische oder therapeutische Möglichkeiten ergeben, bedarf weiterführender Untersuchungen.