The role of C-C motif chemokine ligand 7, C-C motif chemokine ligand 11 and interleukin-9 in T helper type 9 cell mediated neuronal damage

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URI: http://hdl.handle.net/10900/86087
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-860874
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-27476
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2019-02-05
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Bischof, Felix (PD Dr.)
Day of Oral Examination: 2018-11-28
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Nervenzelle , Immunozyt , Zellkultur
Other Keywords:
Chemokine
CCL7
CCL11
Interleukin-9
Th9
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Neuroinflammatorische Mechanismen spielen eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie verschiedener Krankheiten wie z.B. Multiple Sklerose oder Schlaganfall. Interaktionen zwischen neuronalen und Immunzellen führen zu einer Schädigung des Nervensystems. Ein besseres Verständnis dieser Interaktionen kann als Basis neuartiger Therapiemöglichkeiten dieser Krankheiten dienen. T-Zellen und speziell T-Helferzellen (Th) tragen zu diesen schädigenden Mechanismen bei. Es wurde gezeigt, dass T-Helferzellen Typ 9 (Th9), ein IL-9 produzierender Subtyp von Th der kürzlich charakterisiert wurde, zu neuronaler Schädigung in einer Co-Kultur, bestehend aus Neuronen und Th9 Zellen, führen (S. Ray, K. Forsberg, F. Bischof, unpublished results). Hierbei wurden die Gene diverser Zytokine hochreguliert, unter anderem die C-C Chemokine CCL7 und CCL11. Die vorliegende Arbeit hat das Ziel die potentielle Rolle der Zytokine CCL7, CCL11 und IL-9 im Rahmen des Th9 Zell-verursachten, neuronalen Schadens zu identifizieren. Hierfür wurden primäre Mausneuronen aus embryonalen und postnatalen Mäusen kultiviert. Neuronaler Schaden wurde mithilfe einer Immunfärbung des Zytoskeletts beurteilt. Zusätzlich wurden intrazelluläre, neuronale Calcium (Ca2+)-Level gemessen, mithilfe eines Ca2+-abhängigen, fluoreszenten Farbstoffs. Die Ergebnisse ergaben, dass keines der untersuchten Zytokine Neurone schädigt, wenn diese den Zytokinen ausgesetzt wurden. Ebenfalls führte keines der Zytokine zu einem Ca2+-Einstrom in Neuronen. Weitere Ergebnisse zeigten einen Anstieg des Glutamat-induzierten Ca2+-Einstroms durch Vorbehandlung mit CCL7 und IL-9 für 48 h. Ein Anstieg von intrazellulärem Ca2+, in Form einer Überstimulation, kann zu Exzitotoxizität und Zelltod führen. Jedoch verursachten weder CCL7, noch CCL11 oder IL-9 eine Zunahme der durch Glutamat ausgelösten Exzitotoxizität Zusammenfassend demonstrieren die vorliegenden Ergebnisse das Potential von CCL7 und IL-9 eine Rolle in Prozessen der neuronalen Schädigung zu spielen, auch wenn sie nicht in der Lage sind Neuronen selbst zu schädigen.

Abstract:

Neuroinflammatory mechanisms play a crucial part in various diseases such as multiple sclerosis and stroke. Interactions of neuronal and immune cells result in impairment of the nervous system. A better understanding of these interactions could serve as the basis for better treatments of various neuroinflammatory disorders. T cells in general and T helper cells (Th) in particular, contribute to this damaging process. One particular subset of IL-9 producing Th cells, namely T helper type 9 (Th9) cells has been recently characterized as a distinct subset of Th cells and was found to cause neuronal deterioration in a Th9 cell neuronal co-culture (S. Ray, K. Forsberg, F. Bischof, unpublished results). Thereby, a diversity of cytokines is upregulated in this co-culture including the C-C chemokines CCL7 and CCL11. This work aims at identifying the potential roles of the cytokines CCL7, CCL11 and IL-9 in this Th9 cell mediated neuronal damage. Primary neurons derived from embryonic or postnatal mice were cultured. Neuronal damage was assessed in form of cytoskeletal deterioration in an immunostaining and calcium (Ca2+) levels of neurons were measured with a Ca2+ dependent fluorescent dye. The results reveal that none of the studied cytokines damaged neurons by itself when exposing neurons to these cytokines. Also, none of the cytokines enhanced or decreased neuronal Ca2+ levels upon addition. However, CCL7 and IL-9 were observed to increase the glutamate-mediated Ca2+ rise in neurons after incubation for 48 h. Intracellular Ca2+ rise and overstimulation of neurons can lead to excitotoxicity and cell death. However, neither CCL7 and CCL11 nor IL-9 were found to increase glutamate-mediated excitotoxicity. All in all, these results show the potential of CCL7 and IL-9 to play a part in neurodamaging processes, while not being able to damage neurons on their own.

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