Vorläuferläsionen im Tubenepithel bei Patientinnen mit high-grade serösen Ovarialkarzinomen - Rolle der tumorinfiltrierenden Lymphozyten

Abstract

Viele Studien in früheren Zeiten zeigten, dass seröses tubales intraepitheliales Karzinom (engl.: serous tubal intraepithelial carcinoma) eine Vorläufer-Läsion von HGSC darstellt. Die Tuben mit Vorhandensein der intraepithelialen Lymphozyten, als angeborenen und adaptiven Immunzellkomponenten, haben große Bedeutung in der Entstehungstheorie der Vorläufer-Läsionen von HGSC. Nach aktuellem Kenntnisstand, spielen Neoantigene sowie die zelluläre Immunantwort eine entscheidende Rolle in Karzinogenese und Tumoreliminierung. Die Ergebnisse zahlreicher Studien über prognostische Bedeutung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten wiesen den Weg zur Fragestellung der vorliegenden Arbeit. Es wurde eine Datenbank mit 23 Fällen von high- grade serösen Karzinomen des kleinen Beckens und insgesamt 29 assoziierten STIC-Läsionen zusammengefasst. In allen detektierten STIC-Läsionen wurden CD3, CD8 und CD103 positive Lymphozyten dargestellt und sowohl manuell als auch mithilfe digitaler Bildanalyse quantifiziert. Danach wurden Korrelationen und signifikante Unterschiede von TILs bei Vorläuferläsionen, bei korrespondierenden invasiven high-grade serösen Karzinomen im Vergleich zur Lymphozytenzahl in normalem Tubenepithel stromal und unmittelbar intratumoral/intraepithelial statistisch analysiert. In neoplastischem Epithel der STIC-Läsionen zeigte sich eine signifikante Reduzierung der CD3+ TILs (P=0,03) und deutlich jedoch nicht signifikant verminderte Zahl der CD8+ TILs (P=0,146) pro 1 mm2 Epithelstrecke im Vergleich zum normalen Epithel. In STIC-angrenzendem Stroma zeigte sicheine sehr hohe signifikante Zahl von TILs mit 377/mm2 CD3-positiven (P<0,001), 181/mm2 CD8-positiven (P<0,001) und 44/mm2 CD103-positiven (P=0,004) Lymphozyten. In den korrespondierenden invasiven Karzinomen steigt die Lymphozytenzahl in tumoralem Stroma weiterhin deutlich signifikant in den CD3-, CD8- und CD103-Färbungen (P<0,001). Die Zelldichte von immunkompetenten T-Lymphozyten in den STIC-Läsionen korrelierte positiv mit Immunantwort in den korrespondierenden invasiven Karzinomen. Die Dichte von CD3, CD8 und CD103 positiven TILs in den STIC-Läsionen kann in Analogie zu invasiven Ovarialkarzinomen als Indikator der zellulären Immunantwort betrachtet werden. Die geringe Zahl zytotoxischer Zellen in den STIC-Läsionen kann auf eine eingeschränkte zelluläre Immunantwort hinweisen und begünstigt möglicherweise eine ungestörte intraepitheliale Ausbreitung von neoplastischen Zellen. Hingegen bewirkt die signifikante mindestens fünffach erhöhte Zunahme der TILs im Stroma eine Immunantwort in der STIC-Mikroumgebung, was einen weiteren invasiven Prozess in der Tube hemmen könnte. Es ist denkbar, dass diese Prozesse in STICs eine längere nicht-invasive Phase der Vorläufer-Läsionen in den Tuben begünstigen. Es zeigt sich außerdem eine signifikante Korrelation zwischen der Zahl der Lymphozyten in der Umgebung der STIC und dem korrespondierenden Karzinom. Somit ist die Modulation der Immunantwort als Charakteristikum einzelner Tumoren schon in der Phase der Vorläuferläsion relevant.