Charakterisierung der Rezeptorabhängigen pro-inflammatorischen und pro-thrombotischen Effekte von Cyclophilin A

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URI: http://hdl.handle.net/10900/85361
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-853619
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-26751
Dokumentart: Dissertation
Date: 2020-11-21
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biochemie
Advisor: Stehle, Thilo (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2018-11-13
DDC Classifikation: 570 - Life sciences; biology
Keywords: Molekularbiologie
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

 
Dissertation ist gesperrt bis 21. November 2020 !
 
CyPA ist ein in allen Säugetier-Zellen vorkommendes Protein, welches an verschiedenen intrazellulären Prozessen beteiligt ist. Zu diesen intrazellulären Funktionen gehört v.a. die Proteinfaltung und die Ca2+ Hämostase. Darüber hinaus ist CyPA an der intrazellulären Migration von anderen Proteinen und Rezeptoren zur Zelloberfläche beteiligt. Während einer Entzündungsreaktion kann CyPA von verschiedenen Zelltypen freigesetzt werden. Diese Freisetzung führt dazu, dass CyPA an den bereits bekannten Rezeptor CD147 binden kann. Darüber hinaus konnten wir eine Bindung von CyPA an den bisher nicht beschriebenen Rezeptor RAGE nachweisen. Diese Interaktion wurde in dieser Arbeit das erste Mal beschrieben. Die Bindung von CyPA an CD147 auf der Oberfläche von Thrombozyten und Monozyten führt zu deren Aktivierung. Dies fördert die Adhäsion auf Endothelzellen und die Migration/Infiltration in das Gewebe. Dadurch ist CyPA an der Pathophysiologie von verschiedenen inflammatorischen kardiovaskulären Erkrankungen, wie Myokarditis, Myokardinfarkt und Atherosklerose beteiligt. Während kardiovaskulären Erkrankungen kommt es zu einer vermehrten Expression von CyPA. Dabei konnte gezeigt werden, dass es durch eine Inhibition von CyPA zu positiveren Verläufen der Erkrankungen kommt. Damit möglichst keine unerwünschten Nebeneffekte bei der Blockierung von CyPA auftreten wurde in dieser Arbeit ein spezifischer Antikörper gegen extrazelluläres CyPA entwickelt. CyPA sorgt für die Akkumulation von Thrombozyten und Monozyten und trägt damit zur Progression von inflammatorischen Erkrankungen bei. Durch die Entwicklung eines spezifischen Antikörpers gegen CyPA kann der entzündungsfördernde Einfluss von CyPA auf Monozyten und Thrombozyten aufgehoben werden. Dabei wird weder die Hämostase noch das intrazelluläre CyPA durch den entwickelten Antikörper beeinflusst. Dadurch kann geschlussfolgert werden, dass durch die Entwicklung eines spezifischen CyPA Antikörpers die Thrombose und Thrombo-Inflammation in vitro und in vivo beeinflusst werden. Wir konnten das erste Mal nachweisen, dass es neben CD147 einen anderen Rezeptor für extrazelluläres CyPA gibt, den Rezeptor RAGE. Von RAGE ist bekannt, dass er bei verschiedenen inflammatorischen Erkrankungen vermehrt exprimiert wird, darunter Atherosklerose, Myokarditis und Myokardinfarkt. Dies alles sind Erkrankungen bei denen auch CyPA vermehrt exprimiert wird. Daher kann geschlussfolgert werden, dass einige von den über RAGE vermittelte inflammatorische Effekten durch die Interaktion von CyPA an diesen Rezeptor hervorgerufen werden könnten. Durch die Interaktion von CyPA mit RAGE kommt es zur Aktivierung von Thrombozyten und zur Entwicklung von Thromben. Ebenfalls wird die Adhäsion und Migration von Monozyten durch die CyPA-RAGE Interaktion induziert. Daher ist diese Interaktion vermutlich auch an der Thrombusbildung in vivo beteiligt, sowie an der Entstehung von Folgeschäden nach einem Myokardinfarkt. Durch die Entdeckung der Bindung von CyPA an RAGE kann diese Interaktion nun untersuchen werden um daraus Therapieansätze zu entwickeln, welche spezifisch diese Interaktion unterbinden.
 

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