SCN1A-MUTATIONEN UND SUDEP - Elektrophysiologische Untersuchungen an Natriumkanalmutationen zweier spanischer Familien mit Epilepsie und gehäuftem plötzlichen, unerwarteten Tod

Abstract

Mutationen im NaV1.1 Kanal führen zur generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus (GEFS+) und schweren frühkindlichen myoklonischen Epilepsie (SMEI, Dravet-Syndrom). In zwei spanischen Familien mit GEFS+ traten gehäufte plötzliche Todesfälle auf. In den Familien wurde jeweils eine de novo heterozygote Mutation im SCN1A-Gen gefunden, das für die α-Untereinheit des spannungsabhängiger Natriumkanals (NaV1.1) kodiert. Bisher ist in der Literatur eine SCN1A-Mutation in einer GEFS+ Familie mit zwei Fällen von SUDEP (sudden unexpected death of epilepsy patients) beschrieben. In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden die beiden SCN1A-Mutationen N1735K und M1438T transient in vitro in tsA201-Zellen exprimiert und elektrophysiologisch analysiert. Beide Mutationen liegen in der hochkonservierten und funktionell relevanten Porenregion des humanen NaV1.1 Kanals. Elektrophysiologische Untersuchungen wurden mit der Whole-Cell-Patch-Clamp-Technik durchgeführt. In der elektrophysiologischen Analyse der gefundenen Mutationen zeigte sich in der ersten Familie eine Reduktion der Stromdichte auf ein Drittel im Vergleich zu Wildtyp-Kanälen. Zudem wurde eine signifikante Verlangsamung bei der Erholung von der schnellen Inaktivierung aufgezeichnet. Somit zeigte die N1735K-Mutation einen deutlichen Funktionsverlust (loss of function). In der zweiten Familie zeigte die M1438T-Mutation nur sehr kleine Natriumströme und somit einen kompletten loss of function. Wegen fehlender klinischer Evidenz für potentiell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, muss davon ausgegangen werden, dass die beiden SCN1A-Mutationen durch andere Pathomechanismen zu SUDEP führen. Prinzipiell können alle Mechanismen, die die Sauerstoffversorgung des Gehirns oder des Herzens beeinträchtigen, letale Folgen haben. Es ist anzunehmen, dass beide neuen SCN1A-Mutationen, die hier beschrieben wurden, zumindest teilweise für die plötzlichen Todesfälle in den jeweiligen Familien mit hereditärer Epilepsie verantwortlich sein könnten. Erkenntnisse in der Pathophysiologie sollen dazu beitragen, Risikofaktoren zu analysieren und Patienten mit erhöhtem Risiko zu identifizieren, sodass Präventivmaßnahmen getroffen werden können. Durch Mutationsanalysen können Präventionsmaßnahmen in Familien mit SCN1A-Mutationen getroffen werden.