Einsatz des Anästhetikums Sevofluran zur Inhibition systemischer Inflammation

Abstract

Systemische Inflammation kann im Rahmen einer Infektion oder durch nicht infektiöse Ursachen wie Ischämie-Reperfusionsschäden (IR) während Operationen und nach Kreislaufschockzuständen auftreten. Bis dato gibt es keine kausale Behandlung, weshalb systemische Inflammation zur Erhöhung der Morbidität und Mortalität intensivmedizinischer Patienten beiträgt. Ein zentraler Pathomechanismus ist die Aktivierung und Interaktion von Thrombozyten und Leukozyten. Inhalative Anästhetika, wie Sevofluran, können diesen Pathomechanismus inhibieren und im Rahmen von IR organprotektiv wirken. Es ist zudem bekannt, dass Sevofluran mit antiinflammatorisch wirksamen Adenosinrezeptoren (Adora) interagiert, was zum Mechanismus der antiinflammatorischen Wirkung dieses volatilen Anästhetikums im Rahmen systemischer Inflammation beitragen könnte. In dieser Arbeit wurde sowohl die extrakorporale Zirkulation (EKZ), welche während herzchirurgischer Operationen eingesetzt wird, als auch IR der Leber untersucht. Hierbei wurde der Effekt von Sevofluran auf die Interaktion und Aktivierung von Thrombozyten und Leukozyten, sowie die Rolle von Adenosinrezeptoren betrachtet. In vitro wurde Humanblut stimuliert und durchflusszytometrisch die Expression proinflammatorischer Aktivierungsmarker auf Leukozyten und Thrombozyten sowie die Komplexbildung beider Zelltypen analysiert. Ex vivo wurde in einem EKZ-Modell Humanblut mit und ohne Sevofluranapplikation sowie Adenosinrezeptor Antagonisten zirkuliert und durchflusszytometrisch untersucht. Zur Betrachtung des Effektes von Sevofluran unter Bedingungen von Leber IR in vivo wurde ein etabliertes Mausmodell mit Adora2a-/- und Adora2b-/- Mäusen eingesetzt. Sevofluran konnte proinflammatorische Thrombozyten-Granulozyten Komplexe signifikant reduzieren, was in Zusammenhang mit verminderter systemischer Inflammation und milderem Parenchymschaden lebenswichtiger Organe steht. Zudem konnte eine Reduktion der Thrombozyten- und Granulozytenaktivierung durch Sevofluranapplikation erreicht werden. Während Leber IR in vivo reduzierte Sevofluran die Plasmaspiegel proinflammatorischer Zytokine. Zusätzlich konnte eine organprotektive Komponente sowie eine Inhibition der Migration pro- inflammatorischer Thrombozyten-Granulozyten Komplexe in das Leberparenchym und damit eine vermindere Zerstörung der Organstrukturen durch die Applikation von Sevofluran bestätigt werden. Sowohl in vitro als auch in vivo konnten mittels Adora2b Antagonisten bzw. Adora2b-/- Tieren, die beschriebenen antiinflammatorischen und organprotektiven Effekte von Sevofluran aufgehoben werden. In Adora2a-/- Tieren bewirkte Sevofluran, ähnlich wie in Wildtypen, einen antiinflammatorischen Effekt. Dies gibt einen deutlichen Hinweis darauf, dass Sevofluran antiinflammatorisch und organprotektiv über den Adenosinrezeptor Adora2b agiert. Diese Hypothese wird zusätzlich durch die Beobachtung gestärkt, dass Sevofluran Inhalation während Leber IR die Expression von Adora2b in Hepatozyten deutlich steigert. Um die Möglichkeit Sevofluran als potenziellen klinischen Therapieansatz gegen systemische Inflammation durch EKZ bzw. Leber IR zu verwenden, sollte als nächster Schritt eine klinische Studie mit gezielter Sevofluran Inhalation erfolgen.