Promotor-spezifische Methylierung des Apoptosis-associated-Speck-like-Protein containing a caspase recruitment domain (ASC) in kutanen Plattenepithelkarzinomen

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dc.contributor.advisor Yazdi, Amir (PD Dr.)
dc.contributor.author Meier, Katharina
dc.date.accessioned 2018-08-30T08:42:26Z
dc.date.available 2018-08-30T08:42:26Z
dc.date.issued 2018
dc.identifier.other 51068713X de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/83962
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-839624 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-25352
dc.description.abstract Das Apoptosis associated Speck like Protein containing a caspase recruitment domain (ASC) wurde erstmalig in einer humanen Leukämie Zelllinie beschrieben, nachdem in dieser Apoptose induziert wurde. Parallel wurde ASC als Target of Methylation-induced-silencing (TMS1) beschrieben, welches in vielen Tumorentitäten via Methylierung herunterreguliert ist. Mittlerweile ist ASC besonders als Adapterprotein in verschiedenen Inflammasomen in den Zellen des angeborenen Immunsystems beschrieben und reguliert somit die Aktivierung der Caspase-1 und somit die Produktion von IL-1β und IL-18. Neben dem Vorkommen in den Zellen des angeborenen Immunsystems wurde ASC auch Zellen an eptihelialen Barrieren nachgewiesen, wie in der Darmmukosa und in der Haut. Dies lässt sich auf den dort vermehrt vorkommen Kontakt zu Warnsignalen, PAMPs oder DAMPs zurückführen. Die Funktion von ASC liegt in der Bildung eines Proteinkomplexes, dem Inflammasom. Die Rolle von ASC in der Tumorgenese wurde in mehreren Zusammenhängen diskutiert und diversen Tumorentitäten evaluiert. Der Verlust von ASC via Promotorspezifischer Methylierung in diversen Tumoren spricht für eine tumorsuppressive Funktion. Wir konnten zeigen, dass auch in kutanen Plattenepithelkarzinomen ASC in Abhängigkeit von der Differenzierung herunter reguliert wird. Je differenzierter die Zellen eines Tumors sind, desto eher ist auch die Expression von ASC vergleichbar derer normaler Epidermis. Verliert der Tumor jedoch zunehmend die Differenzierung, nimmt die Expression von ASC weiterhin ab. Die Tumordicke und die Tatsache ob ein Tumor bereits metastasiert war oder nicht, korrelierte nicht mit der ASC Expression Die Regulation der Expression von ASC findet im Rahmen von Promotor-spezifischen Methylierungen statt. Die Methylierung von ASC ist reversibel, wie wir nach der Behandlung mit demethylierenden Agenzien (5-Aza-2′-deoxycytidin) zeigen konnten, was sowohl ASC als auch die Inflammasomaktivität wiederherstellen konnte. Die Funktion von ASC als Inflammasomadaptor prüften wir in Zelllinien humaner Plattenepithelkarzinome wo wir deren Fähigkeit Caspase-1 zu spalten untersuchten. Hierbei war diese in den Tumoren zunächst deutlich beeinträchtigt, jedoch nach Behandlung mit 5-Aza-2′-deoxycytidin wieder herstellbar. Zusammenfassend weist diese Arbeit darauf hin, dass die inflammatorische Funktion von ASC in kutanen Plattenepithelkarzinomen biologisch weniger relevant ist als dessen proapototischer Einfluss auf die Proliferation, da ASC in kPEK via promotorspezifischen Methylierungen herunterreguliert ist, obwohl hierdurch ebenfalls die Inflammasomaktivität beeinträchtig wird. Die therapeutische Demethylierung und damit Aktivierung von ASC durch 5-Aza-2′- deoxycytidin führt genauso auch wieder zu einer intakten Inflammasomaktivität. Mit dieser Arbeit zeigten wir erstmalig in Plattenepithelkarzinomen, dass die Promotormethylierung von ASC direkt die Inflammasomaktivierung beeinflusst. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Plattenepithelcarcinom , Inflammasom de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other Apoptosis associated speck like protein containing a caspase recruitment domain en
dc.title Promotor-spezifische Methylierung des Apoptosis-associated-Speck-like-Protein containing a caspase recruitment domain (ASC) in kutanen Plattenepithelkarzinomen de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2018-08-14
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE

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