Investigation of Factors Influencing var Gene Expression in Plasmodium falciparum Parasites from Acute and Chronic Infections

Abstract

Im Jahre 2015 gab es weltweit 214 Millionen neue Malariafälle und 438.000 Todesfälle durch Malaria. Der einzellige Parasit Plasmodium falciparum (P. falciparum) verursacht die schwerste Form der Malaria und ist verantwortlich für die Mehrheit der auftretenden Todesfälle. Durch die Expression des Plasmodium falciparum erythrocyte membrane proteins 1 (PfEMP1) auf der Oberfläche von infizierten Erythrozyten können diese an Endothelrezeptoren des Wirts adhärieren, was zu den Symptomen der Malaria führt. PfEMP1 wird von der Familie der hypervariablen var-Gene kodiert. Jeder Parasit besitzt etwa 60 verschiedene var-Gene, von denen jeweils nur eins pro Parasit exprimiert wird. Ein ständiger Wechsel des aktiv transkribierten var-Lokus führt zur Antigenvariation, die es dem Parasit ermöglicht, der Immunantwort des Wirtes zu entgehen.

Im ersten Projekt dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass die Moskito- und Humanpassage bei malaria-naiven Individuen die var-Gen Transkription grundlegend verändert. Die in vitro var-Gen Transkription wird maßgeblich durch die Replikationsdauer von P. falciparum im Wirt beeinflusst. Je länger eine Parasitenpopulation der Rezeptorselektion im Wirt ausgesetzt ist, umso mehr verschiebt sich die var-Gen Transkription zugunsten von wenigen, sehr stark transkribierten var-Genen. Des weiteren wurde herausgefunden, dass die var-Gen Transkription in Abwesenheit eines Selektionsdrucks scheinbar vor allem durch ein festgelegtes genetisches Programm definiert wird.

Die Daten aus dem zweiten Projekt dieser Dissertation weisen darauf hin, dass PfEMP1 nicht allein für das variable Oberflächensignal von Parasiten in chronischen Infektionen verantwortlich ist, sondern andere variable Oberflächenproteine, wie z.B. die STEVOR und RIFIN Proteinfamilien, am variablen Obeflächensignal beteiligt sind. Zudem scheint die Rezeptorselektion in naiven Wirten und die Antikörperantwort in semi-immunen Wirten die var-Gen Expression zu beeinflussen.

Im dritten Projekt dieser Dissertation konnte in zwei von 10 Feldisolaten aus verschiedenen afrikanischen Regionen ein var-Gen gefunden werden, welches ebenfalls konserviert ist. Die Feldisolate wiesen ansonsten eine hohe Diversität in den nichtkodierenden Regionen auf. Dies weist auf eine Selektion gegen die Diversität dieses spezifischen var-Genes hin. In zukünftigen Untersuchungen mit kontrollierten Malariainfektionen (controlled human malaria infections (CHMI)) von malaria-naiven und semi-immunen Individuen könnte der Einfluss der Selektionsdrücke des Wirtes auf die var-Gen-Expression und die Rolle der anderen variable Oberflächenprotein bei der Antigenvariation untersucht werden.