Effekte von Midazolam auf neuronale Erregung im Mauskortex in Abhängigkeit von Adenosin und IL-1β

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URI: http://hdl.handle.net/10900/82798
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-827986
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-24189
Dokumentart: Dissertation
Date: 2018-06-21
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Grasshoff, Christian (Prof. Dr. med.)
Day of Oral Examination: 2018-04-12
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Midazolam , Benzodiazepine , Adenosin , Elektrophysiologie , Interleukin 1 , Großhirnrinde , Entzündung , Tiermodell , Zentralnervensystem , Anästhesie , Anästhetikum , Narkosetiefe
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Inhaltszusammenfassung:

Das Benzodiazepin Midazolam ist ein wichtiges Medikament in der klinischen Praxis. Es wird unter anderem zu Sedierung, Narkoseinduktion oder Anxiolyse verwendet. Experimentell ist Midazolam im Tierversuch und in klinischen Studien gut untersucht. Zudem besteht eine langjährige klinische Erfahrung mit Midazolam und Benzodiazepinen im Allgemeinen. Allerdings ist weniger darüber bekannt, wie besondere klinische Situationen die Wirksamkeit von Midazolam beeinflussen. Inflammation und insbesondere Sepsis als systemische Maximalvariante stellen auch heutzutage kritische Situationen, mit immer noch hoher Mortalität, dar. In der Literatur sind Beschreibungen vorhanden, dass Inflammation die Sensitivität des ZNS gegenüber Anästhetika modulieren kann. Dieser Aspekt ist wichtig, da eine veränderte Sensitivität gegenüber Anästhetika in einer veränderten Narkosetiefe (die das Outcome von Patienten beeinflusst) resultieren kann. Bei Inflammation kommt es unter anderem zu erhöhten Konzentrationen von Adenosin und IL-1β im ZNS. Daher wurden Hirnschnitte mit dem Zytokin Interleukin-1β und Adenosin behandelt, um experimentell einen Aspekt von Inflammation nachzubilden, und deren Einfluss auf die Wirkung von Midazolam untersucht. Charakteristischerweise führte Midazolam zu einer Verringerung der neuronalen Aktivität im Mauskortex, was sich an einer Absenkung der mittleren Feuerraten und verminderter LFP-Steilheit zeigte. Bei Kombinations-Experimenten verminderte die langanhaltende Anwesenheit von Adenosin die Wirksamkeit von Midazolam. Dieser Befund ist interessant, da viele Studien zeigen, dass Adenosin hauptsächlich die Ausschüttung von exzitatorischen Transmittern verringert und zu Hyperpolarisation von Nervenzellen führt. Midazolam seinerseits besitzt ebenfalls inhibitorische Eigenschaften, da die Affinität von GABAa-Rezeptoren gegenüber endogenem GABA gesteigert wird. Da Adenosin den Midazolam-Effekt abschwächte, wurde spekuliert, dass langanhaltende erhöhte Anwesenheit von Adenosin das GABAerge System veränderte. Andere Studien unterstützen diese Hypothese, indem sie zeigten, dass Adenosin nicht nur die Ausschüttung von exzitatorischen Transmittern, sondern auch von GABA vermindern kann. Zudem wurde beschrieben, dass Adenosin die Ausstattung mit GABAa-Rezeptoren verringerte. Diese Veränderungen des GABAergen Systems durch Adenosin könnten die beobachtete Abschwächung des Midazolam-Effekts erklären. Diese Beobachtungen erlauben die Annahme, dass Patienten mit erhöhten Adenosin- Konzentrationen im ZNS zum Teil einen erhöhten Midazolam-Bedarf aufweisen. Interleukin-1β führte in der verwendeten Konzentration zu keinen deutlichen Veränderungen der neuronalen Aktivität. Es zeigte sich zwar ein Trend, der eine erhöhte Sensitivität der untersuchten Neuronen gegenüber Midazolam bei Vorbehandlung mit IL-1β nahelegt. Dieser muss jedoch in weiteren Untersuchungen bestätigt oder widerlegt werden.

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