Evaluation der genetischen Marker APOE ε4, MAPT, SNCA und LRRK2 sowie der Osteopontin-Plasmakonzentration als Demenz-Prädiktoren bei Morbus Parkinson in einem Kollektiv der DEMPARK-Studie

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URI: http://hdl.handle.net/10900/82783
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-827835
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-24174
Dokumentart: Dissertation
Date: 2018-06-19
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Berg, Daniela (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2018-03-27
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Parkinson-Krankheit , Demenz , Leichte kognitive Beeinträchtigung , Osteopontin , SNP
Other Keywords: APOE ε4
MAPT
SNCA
LRRK2
Neurodegeneration
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Inhaltszusammenfassung:

Nicht-motorische Symptome der neurodegenerativen Parkinson-Erkrankung, wie das Auftreten kognitiver Defizite, können Morbidität und Mortalität der Erkrankung wesentlich beeinflussen. Etwa knapp ein Drittel der Parkinson-Patienten leiden an einer Demenz im Rahmen ihrer Erkrankung. Ein valider Biomarker, der die Diagnose einer Parkinson-assoziierten Demenz stützen kann, konnte bisher nicht identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die in genomweiten Assoziationsstudien als Risikofaktoren für die Parkinson-Erkrankung identifizierten Einzelnukleotid-Polymorphismen SNCA (rs356219), MAPT (rs393152) und LRRK2 (rs1491923) (Simon-Sanchez et al., 2009, Lill et al., 2012) und das für die Alzheimer-Demenz bekannte APOE ε4-Allel (rs429358) (Bertram et al., 2008) eine Assoziation zu kognitiven Defiziten bei Parkinson-Patienten zeigen. Darüber hinaus wurde die Plasmakonzentration von Osteopontin, welches in experimentellen Modellen mit Parkinsonassoziierter Neuroinflammation in Zusammenhang gebracht wurde (Maetzler et al., 2007), auf eine Assoziation mit den kognitiven Fähigkeiten von Parkinson-Patienten untersucht. Im Rahmen der Baseline-Untersuchung der longitudinalen, multizentrischen DEMPARK-Studie am Zentrum für Neurologie des Universitätsklinikums Tübingen wurde ein Kollektiv von insgesamt 94 Parkinson-Patienten eingeschlossen und nach ausführlicher klinisch-neurologischer und neuropsychologischer Testung in Subgruppen nach Kognition mit 30 Probanden ohne eine kognitive Einschränkung (PD), 39 Probanden mit mildem kognitivem Defizit (PD-MCI) und 25 Probanden mit begleitender Demenz (PDD) unterteilt. Weiterhin erfolgten die Sequenzierung der Einzelnukleotid-Polymorphismen sowie die Bestimmung der Osteopontin-Konzentration im Plasma. Für die SNCA-Risikoallelträgerschaft zeigte sich eine signifikante Assoziation mit einer Parkinson-assoziierten Demenz, welche auch nach Korrektur für die Kovariablen Alter, Bildungsjahre und Erkrankungsdauer signifikant blieb (PD versus MCI: p = 0,048; PD versus PDD: p = 0,021; MCI versus PDD: p = 0,002). Kein Zusammenhang mit einer Kognitionseinschränkung konnte für die untersuchten Einzelnukleotid-Polymorphismen MAPT und LRRK2 sowie das APOE ε4-Allel und die Osteopontin-Plasmakonzentration gefunden werden. Bei Vorhandensein des LRRK2-Risikoallels war die Osteopontin-Konzentration im Plasma signifikant niedriger (p = 0,047). Die aktuellen Daten dieses neurologisch wie auch neuropsychologisch präzise klassifizierten Kollektivs konnten das Vorhandensein eines bisher uneinheitlich beschriebenen Zusammenhangs des SNCA-Einzelnukleotid-Polymorphismus und einer Demenz im Rahmen der Parkinson-Erkrankung stützen. Die Assoziation des LRRK2-Einzelnukleotid-Polymorphismus mit einer niedrigeren Osteopontin-Plasmakonzentration ebenso wie das Fehlen eines Zusammenhangs mit der Parkinson-assoziierten Demenz sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Weitere Untersuchungen in größeren Kollektiven mit longitudinalen Daten sind notwendig und könnten ergänzend die Differenzierung von MAPT-Subhaplotypen, Osteopontin-Splicing-Varianten und epigenetischen Veränderungen enthalten.

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