Inhaltszusammenfassung:
In den vergangenen Jahren wurden bei myeloproliferativen Erkrankungen zahlreiche Mutationen beschrieben, über deren genaue molekulare Mechanismen oder die zeitliche Abfolge, im Sinne einer klonalen Evolution, deren prognostische Wertigkeit sowie deren Korrelation mit Knochenmarkmorphologie und Klinik war jedoch wenig bekannt.
In der vorliegenden Arbeit wurden Verläufe von myeloproliferativen Erkrankungen und MDS/MPN an sequentiellen Knochenmarkbiopsien untersucht. Es wurde sowohl der morphologische als auch der klinische Verlauf zur Einordnung in Gruppen betrachtet und die Verläufe mit einer Untersuchung von molekularen Mechanismen der Progression, dem zeitlichen Verlauf der Mutationen und möglicher additiver Effekte dieser Mutationen korreliert. Ein besonderer Fokus lag auf der Bedeutung der Mutationen im SRSF2- und im TP53-Gen.
Die Untersuchungen erfolgten an einem Studienkollektiv von insgesamt 133 Fällen bzw. 75 Patienten, von denen 30 Patienten (37,3%) progredient waren, 45 Patienten (62,7%) eine stabile myeloproliferative Erkrankung (Kontrollgruppe) hatten. Es zeigte sich, dass die SRSF2-Mutation signifikant häufiger in der Gruppe der progredienten myeloproliferativen Erkrankungen vorkam, insbesondere bei Progression in Richtung eines MDS. Als frühe somatische Mutation eignet sich die Mutation möglicherweise schon bei Erstdiagnose zur Risikostratifizierung. Ebenso stellt die SRSF2-Mutation bei MDS/MPN-UC eine sehr häufige Mutation dar, kann somit als ein mögliches diagnostisches Werkzeug dienen.
Das Auftreten einer TP53 Überexpression verursacht bei einem Teil der Patienten eine Transformation der MPN in Richtung einer akuten myeloischen Leukämie, es zeigte die in der Literatur beschriebene Tendenz, dass TP53-Mutationen erst zum Zeitpunkt einer leukämischen Transformation auftreten.
Im untersuchten Kollektiv kamen SRSF2- und starke TP53 Überexpression als Hinweis auf Mutation nicht gemeinsam vor, JAK2- und SRSF2-Mutation waren ebenfalls seltener koinzident. Wie durch Vorarbeiten bei der CMML gezeigt, lässt sich mittels RFLP der SRSF2-Mutationsstatus zuverlässig und schnell aus dem Knochenmark-trepanat identifizieren, in der vorliegenden Arbeit konnte dies bei den verschiedenen MPN-Entitäten, sekundären MDS, MDS/MPN und sekundären akuten myeloischen Leukämien gezeigt werden. Die immunhistochemische Methode zur Darstellung der TP53-Überexpression von Saft et al. eignet sich gut um Fälle mit erhöhtem Risiko der Progression am Knochenmarktrepanat festzustellen.
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