Quantifizierung der Gehirnveränderung bei Kindern mit juveniler Metachromatischer Leukodystrophie und der Effekt der Stammzelltransplantation

Abstract

Die Metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene Stoffwechselerkrankung, die zu einer fortschreitenden Demyelinisierung im ZNS und infolgedessen zu schweren neurologischen Symptomen führt. Für die rasch progrediente spät-infantile Form der MLD konnte bereits der Zusammenhang des Volumens der Demyelinisierung, gemessen im MRT als Demyelination Load (DL), mit der Krankheitsprogression gezeigt werden. Für die juvenile Form, die später beginnt und insgesamt langsamer voranschreitet, ist die klinische Bedeutung des DL bisher noch unklar und sollte in dieser Arbeit untersucht werden.

Daher war das erste Ziel dieser Dissertation, den DL der Kinder mit juveniler MLD mit deren motorischen und kognitiven Funktionen zu korrelieren. Dabei wurde die Hypothese geprüft, dass nicht nur das absolute Volumen der Demyelinisierung eine funktionelle Relevanz hat, sondern insbesondere auch die anatomische Verteilung des DL. Das zweite Ziel dieser Arbeit war zudem zu untersuchen, welchen Effekt die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) auf die Veränderungen im Gehirn (DL und Hirnvolumen) hat. Besonderes Augenmerk lag dabei auf der prognostischen Aussagekraft des DL vor der Transplantation über den späteren Therapieerfolg.

Insgesamt wurden 137 MRT-Aufnahmen von 46 juvenilen Patienten retrospektiv ausgewertet. 11 dieser Patienten unterzogen sich im Verlauf einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Die MRT-Parameter Demyelination Load und Hirnvolumen wurden anhand der Matlbab-Toolbox clusterize quantifiziert; der Zusammenhang von Läsionslokalisationen und der funktionellen Parameter (IQ, Sprache und Motorik-Score) konnte mithilfe von Voxel-based lesionsymptom mapping (VLSM) dargestellt werden.

Es konnte gezeigt werden, dass der DL signifikant mit dem IQ, der Sprachsymptomatik und dem Motorik-Score korreliert. Darüber hinaus fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Demyelination Load bei Diagnosestellung und dem Schweregrad des späteren Krankheitsverlaufs. Ebenso zeigte sich, dass die Lokalisation der Demyelinisierung signifikant mit der Symptomatik korreliert.

Die Auswertung des DL nach HSZT ergab im Beobachtungszeitraum für die transplantierten Patienten im Durchschnitt signifikant niedrigere Werte im Vergleich zu den Patienten, die keine HSZT erhielten. Es zeigte sich zudem ein Zusammenhang zwischen der Höhe des DL vor HSZT und dem späteren Therapie-Outcome. Patienten mit stabilisiertem Krankheitsverlauf nach HSZT wiesen dabei niedrigere DL-Werte vor der Transplantation auf als Patienten mit progredientem Krankheitsprogress. Aus den Ergebnissen dieser Studie lässt sich schlussfolgern, dass der DL ein klinisch relevanter Biomarker für den Krankheitsverlauf von Patienten mit juveniler MLD ist. Dabei ist nicht nur die Höhe des DL, sondern auch seine topographische Verteilung klinisch-funktionell relevant.

Die Möglichkeit, durch die MRT-Bilder zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine prognostische Aussage über den weiteren natürlichen Verlauf zu treffen, ist dabei nicht nur für die Beratung der Familien wichtig, sondern auch für die Planung weiterer therapeutischer Interventionen von Bedeutung, da die HSZT wahrscheinlich eine gewisse Zeit benötigt, um effektiv zu werden.

Die Ergebnisse der Auswertung der Gehirnveränderungen nach HSZT weisen zudem auf einen insgesamt positiven Effekt der HSZT auf den DL hin. Die Höhe des DL vor HSZT war dabei von prognostischer Bedeutung für das spätere Outcome der Patienten. Dies kann in Zukunft als zusätzliches Kriterium für die Indikationsstellung zur HSZT genutzt werden.

Damit konnte diese Arbeit erstmals die klinisch-funktionelle Relevanz des DL für Patienten mit juveniler MLD aufzeigen. Die Ergebnisse liefern damit Referenzdaten und Erkenntnisse zur Gehirnmorphologie bei juveniler MLD sowie einen vielversprechenden Biomarker für weitere Untersuchungen zu Krankheitsverlauf und Therapieevaluation.