Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung mit Fludarabin und Busulfan

Abstract

Die allogene Stammzelltransplantation stellt die einzig kurative Therapie für viele maligne hämatologische Erkrankungen dar, beschränkt sich bei myeloablativer Konditionierung jedoch durch die erhebliche therapiebedingte Toxizität und Mortalität auf jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand. Die Entwicklung der dosisreduzierten Konditionierung ermöglicht auch älteren, komorbiden oder vorbehandelten Patienten die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation. Ziel der Studie war es, die Daten von 112 Patienten retrospektiv zu analysieren, die vom 16.11.2005 bis zum 19.08.2014 nach einer dosisreduzierten Konditionierung mit Fludarabin und Busulfan am Universitätsklinikum Tübingen eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, und ihre Chancen und Risiken abzuschätzen. Dies geschah anhand statistischer Auswertungen für die gesamte Kohorte und im Vergleich zweier Altersgruppen von < 60 und ≥ 60 Jahren. In der Kohorte befanden sich 47 weibliche und 65 männliche Patienten mit einem medianen Alter von 61 Jahren (SpW 30-76 J.). Diagnosen waren wie folgt verteilt: AML 46%, MDS 24%, MPS 29%. Der mediane HCT-CI betrug 3 (SpW 0-8). 69% der Patienten wiesen einen HCT-CI ≥ 3 auf, 24% einen HCT-CI > 4. 21% der Patienten erhielten das Transplantat eines verwandten Spenders (MRD), 79% eines unverwandten Spenders (MUD 40%, MMUD 38%). In der Altersgruppe ≥ 60 Jahren befanden sich mehr Patienten mit AML (p=0,01) und mehr Patienten in kompletter Remission (p=0,01). Die mediane Anzahl der transplantierten CD34+-Stammzellen betrug 6,5 x 106 /kg (SpW 2,0 – 20,6 x 106/kg). Das Neutrophilen- und Thrombozyten-Engraftment erfolgte nach einem Median von 20 (SpW 8-77) bzw. 16 Tagen (SpW 9-752). 56% der Patienten erreichten einen kompletten Spenderchimärismus innerhalb der ersten 100 Tage (+/- 20 d) nach SZT. Patienten ≥ 60 Jahre erreichten einen kompletten Chimärismus früher (p=0,02). Eine akute GvHD ≥ Grad 2 trat zu 13% auf. Eine chronische GvHD trat in limitiertem Stadium bei 31%, in extensivem Stadium bei 19% der Patienten auf. 6 Patienten verstarben an chronischer GvHD. Die Inzidenz der akuten und chronischen GvHD unterschied sich in der gesamten Patientenpopulation nicht abhängig der Histokompatibilität. Unter den Patienten ≥ 60 Jahre zeigte sich ein Trend zur häufigeren Inzidenz einer akuten GvHD < Grad 2 (p=0,07). Das Gesamtüberleben der ganzen Kohorte betrug 58% und 50% nach 3 und 5 Jahren. Das eventfreie Überleben betrug nach 3 Jahren 46% und nach 5 Jahren 40%. Das Gesamtüberleben der beiden Altersgruppen unterschied sich nicht (p=0,96). Das eventfreie Überleben ähnelte sich ebenfalls in beiden Altersgruppen (p=0,82). Die Nicht-Rezidiv assoziierte Mortalität (NRM) betrug nach 3 Jahren 19% und nach 5 Jahren 21%. Bezogen auf die Altersgruppen unterschied sich die NRM nicht (p=0,15). Die Rezidivinzidenz betrug nach 3 Jahren 35% und 40% nach 5 Jahren und unterschied sich zwischen den Altersgruppen nicht (p=0,39). Ein CC an d +100 nach SZT beeinflusste das Gesamtüberleben signifikant (p=0,01). In der älteren Gruppe bedeutete ein CC an d +100 ebenfalls einen Überlebensvorteil (p=0,0007). Bei Patienten mit CC an d +100 traten signifikant weniger Rezidive auf (p<0,001). Eine CD34+-Stammzelldosis > 7,65 x 106/kg im Transplantat zeigte in der ganzen Kohorte eine Tendenz zu einem besseren Gesamtüberleben (p=0,08). Unter den Patienten ≥ 60 Jahre wirkte sich eine höhere CD34+-Stammzelldosis positiv auf das Gesamtüberleben aus (p=0,007). In der Gruppe ≥ 60 Jahren traten bei Transplantaten mit höherer Stammzelldosis signifikant weniger Rezidive auf. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse zeigte sich ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben bei höherer Stammzelldosis sowie bei erreichtem CC an d +100 nach SZT. Die Überlebensraten der Kohorte sind vielversprechend bei akzeptabler NRM und Toxizität. Patienten ≥ 60 Jahren hatten keine nachteiligen Ergebnisse gegenüber jüngeren Patienten. Unsere Ergebnisse deuten weiterhin auf ein verbessertes Gesamtüberleben bei höherer Stammzelldosis hin. Somit stellt die allogene Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung mit Fludarabin und Busulfan ein sicheres und effektives Therapieverfahren auch für ältere und komorbide Patienten dar.