Evaluation of a novel epi-virotherapeutic treatment strategy of pancreatic cancer combining the oral histone deacetylase inhibitor resminostat with oncolytic measles vaccine virus

DSpace Repository


Dateien:

URI: http://hdl.handle.net/10900/79089
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-790896
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-20487
Dokumentart: Dissertation
Date: 2017-12-06
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Lauer, Ulrich (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2017-06-19
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Onkologie , Bauchspeicheldrüsenkrebs , Masern , Epigenetik
Other Keywords: Virotherapie
virotherapy
License: Publishing license including print on demand
Order a printed copy: Print-on-Demand
Show full item record

Inhaltszusammenfassung:

Bereits zu Beginn des 19. Jahrhunderts versuchten Wissenschaftler Tumorpatienten mithilfe von Virusinfektionen zu heilen. Im Zuge der Möglichkeit, Viren genetisch zu modifizieren, einen definierten Tumortropismus zu erzeugen und der aktuell erfolgreichen Anwendung an Patienten mit malignem Melanom erlangte das Forschungsfeld der Virotherapie in den letzten Jahren großes Interesse. Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um bestehende Limitationen der Virotherapie zu adressieren und weiterhin die anti-tumorale Effizienz onkolytischer Viren zu verbessern. Der dabei gewählte Ansatz bestand aus einer Kombination von onkolytischen Masern-Impfviren und dem oral applizierbaren Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDACi) Resminostat, welcher auf seinen anti-tumoralen Effekt an vier verschiedenen humanen Pankreaskarzinomzelllinien untersucht wurde. Nachdem zunächst das zytoreduktive Potential jedes einzelnen Kombinationspartners untersucht worden war, zeigten die SRB Zellviabilitäts-Assays, dass der epi-virotherapeutische Ansatz in allen vier humanen Pankreaskarzinomzelllinien dem jeweiligen Monotherapie-Ansatz überlegen war. Die anti-tumoralen Effekte waren dabei sogar zum Teil stärker als es statistisch für einen rein additiven Effekt zu erwarten gewesen wäre. Im Anschluss wurden die Ergebnisse mithilfe des Echtzeitmessenden Zell-Proliferations-Assays xCELLigence bestätigt und hinsichtlich des gesamten Behandlungszeitraumes genauer analysiert. Die Viruswachstumskurven zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied, unabhängig davon, ob die humanen Pankreaskarzinomzellen zusätzlich mit Resminostat behandelt worden waren oder nicht. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass der Surrogat-Parameter zinc-finger-protein 64 (zfp64) nach Resminostatbehandlung sowohl in unifizierten wie infizierten Pankreaskarzinomzellen vermindert exprimiert wurde, womit die uneingeschränkte pharmakodynamische Funktion bewiesen werden konnte. Ein Effekt von HDACi, der als grundlegend für den epi-virotherapeutischen Ansatz eingestuft wird, besteht in der Hemmung viraler Abwehrmechanismen der Tumorzellen (v.a. IFN-induziert). Im Gegensatz dazu zeigten die Untersuchungen des JAK-STAT-Signalweges (exemplarisch ermittelt durch den Nachweis der Phosphorylierung von STAT1 und der Expression von IFIT1), dass in den infizierten humanen Panreaskarzinomzellen keine Resminostat-basierte Modulation der IFN-Antwort stattfand. Zusammenfassend kann angenommen werden, dass die beiden Kombinationspartner überwiegend unabhängig voneinander wirken. In einem nächsten Schritt gilt es nun, diese Wirkmechanismen in vivo zu untersuchen und darüber hinaus weiter an der Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen der epi-virotherapeutischen Effizienzverstärkung zu arbeiten.

This item appears in the following Collection(s)