An Out-bred Animal Model of Cottontail Rabbit Papillomavirus Latent Infection

Abstract

Cutaneous Human Papillomaviruses (cuHPVs) cause the most common HPV infections and are frequently detected and tend to persist asymptomatically in the skin of the general population. The cuHPV types are mainly represented by the beta and gamma genera, of which the beta-HPV infections has been suspected to be involved in the development of non-melanoma skin cancers (NMSC), besides well-known risk factors, such as immunosuppression and ultraviolet (UV) light radiation. The ability of cuHPVs to persist in the absence of disease, i.e latency, has long being suspected. In humans, administration of immunosuppressive drugs such as cyclosporine A (CsA) to organ transplant recipients (OTRs) and/or sun exposures are risk factors that have been proposed to activate cuHPV latent infections leading to apparent tumors. Cutaneous infection of New Zealand White rabbits with CRPV represents an attractive animal model that enables in vivo investigation of cuHPV infection. In this study, we employed the CRPV/rabbit model to investigate whether latent cuHPVs infections are controlled by the immune system and/or UV radiation. We have established an outbred CRPV/rabbit model for the study of latent infections with cutaneous PVs which allows investigating factors controlling the latent state. We demonstrated that short-term immunosuppression increased latent viral genome copy numbers, but did not lead to new papilloma formation at majority of latently infected sites. Low-dose UV alone showed no significant effect on viral latency. The combination of short-term immunosuppression and UV radiation showed no significant difference compared to immunosuppression alone. However, it is still possible that the reactivation of latent viral infection may require longer-term systematic immunosuppression or multiple UV radiations. In addition, we demonstrated that CsA-based immunosuppression facilitates pre-existing papilloma growth likely via reduction of immune surveillances, upregulation of pro-inflammatory cytokines, and maybe CsA-related tumorigenesis. Our findings here may provide implications for the clinic treatment of CsA-based immunosuppression of OTRs associated with cuHPV infection.

Infektionen mit kutanen Papillomviren (cuHPVs) sind sehr häufig in der Allgemeinbevölkerung, wo sie zumeist symptomlos in der Haut über längere Zeit persistieren und nachgewiesen werden können. Die cuHPV-Typen werden hauptsächlich durch die Beta- und Gamma-Gattungen repräsentiert, von denen, neben bekannten Risikofaktoren wie Immunsuppression und Ultraviolette (UV) Strahlung, die Beta-HPV-Infektionen vermutlich an der Entwicklung von Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) beteiligt sind. Die Fähigkeit der cuHPVs, in Abwesenheit von Läsionen zu persistieren, d.h. ein Latenzzustand, wurde in der Literatur immer wieder diskutiert. Beim Menschen wurde die Verabreichung von immunsuppressiven Medikamenten wie Cyclosporin A (CsA) bei Organtransplantationsempfängern (OTRs) sowie UV-Strahlung als Risikofaktoren vorgeschlagen, die zur Aktivierung latenter cuHPV Infektionen und somit zur Tumorbildung führen können. Die kutane Infektion von Weißen Neuseeländer Kaninchen mit CRPV (Cottontail Rabbit Papillomavirus) ist ein ideales Tiermodell, was die in vivo Untersuchung der cuHPV-Infektion ermöglicht. In dieser Arbeit wurde dieses Modell eingesetzt, um zu untersuchen, ob latente cuHPVs Infektionen durch das Immunsystem und/oder UV-Strahlung reguliert werden können. Zusammenfassend haben wir das Outbred-CRPV/Kaninchen-Modell für die Untersuchung von latenten Infektionen mit kutanen PVs etabliert. Dies ermöglicht es, Faktoren zu kontrollieren, die den latenten Zustand regulieren könnten. Wir haben gezeigt, dass die kurzfristige Immunsuppression die latenten Virusgenom-Kopienzahlen erhöhte, aber nicht zu einer Papillomneubildung bei der Mehrheit der latent infizierten Stellen führte. Niedrigdosierte UV-Strahlung allein zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Viruslatenz. Die Kombination von kurzfristiger Immunsuppression und UV-Strahlung zeigte keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zur Immunsuppression allein. Es ist jedoch möglich, dass die Reaktivierung der latenten Virusinfektion eine längerfristige systemische Immunsuppression oder mehrere UV-Expositionen erfordert. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die CsA-basierte Immunsuppression das bereits vorhandene Papillomwachstum durch die Reduktion der Immunüberwachung, der Hochregulierung von entzündungshemmenden Zytokinen, sowie die CsA-induzierte Tumorgenese fördert. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in die klinische Behandlung von OTRs, die eine CsA-basierte Immunsuppression erhalten und mit einer cuHPV-Infektion assoziiert sind.