Bedeutung und pharmakologische Hemmung von Serinproteasen im Urin beim experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus

Abstract

Gemäß der Overfill-Hypothese wird die Volumenretention beim nephrotischen Syndrom durch die proteolytische Aktivierung des epithelialen Natriumkanals ausgelöst. Dabei scheinen aberrant filtrierte Serinproteasen, wie beispielsweise Plasmin, eine entscheidende Rolle zu spielen. Ziel dieser Arbeit war es, die Serinproteasen im Urin nephrotischer Mäuse zu hemmen und die Tiere dadurch vor einer Natrium- und Wasserretention zu schützen. Dazu wurde zunächst die Entwicklung charakteristischer klinischer und laborchemischer Veränderungen im proteinurischen Mausmodell untersucht und die Tiere anschließend mit den Serinproteaseinhibitoren Aprotinin, Camostat und Tranexamsäure behandelt. Auf die einmalige Injektion von Doxorubicin entwickelten sich zwei unterschiedliche nephropathische Verlaufsformen. Bei der Form mit nephrotischer Proteinurie (> 120 mg/mg crea) präsentierte sich das Vollbild des nephrotischen Syndroms mit massiver Gewichtszunahme, Hypoproteinämie, Hyperlipidämie und ausgeprägter Natriumretention. Bei Entwicklung einer nichtnephrotischen Proteinurie (< 120 mg/mg crea) waren diese charakteristischen Parameter deutlich milder ausgeprägt. Die Serinproteaseaktivität im Urin stieg bei beiden Formen innerhalb der ersten zehn Tage massiv an. Die Behandlung der Mäuse erfolgte durch die subkutane Implantation von Inhibitor-Pellets. Durch Aprotinin konnte die Gewichtszunahme verhindert, die Natriumausscheidung normalisiert und die Serinproteaseaktivität im Urin nahezu vollständig inhibiert werden. Die Applikation von Camostat und Tranexamsäure hatten keinen Effekt auf diese Parameter. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Volumenretention im experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus mit einer übermäßigen Plasminausscheidung und Natriumretention einhergeht. Durch die Behandlung mit dem Serinproteaseinhibitor Aprotinin konnten Natriumretention und Gewichtszunahme effektiv verhindert werden. Diese Ergebnisse implizieren, dass aberrant filtrierte Serinproteasen im Urin eine kausale Bedeutung für die Entwicklung der Natrium- und Volumenretention beim nephrotischen Syndrom haben.