Differentielle Expression und prognostische Relevanz der Mucin-1 Proteinexpression beim organbegrenzten und metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene MUC1-Expressionsmuster und die klinisch-pathologische sowie prognostische Relevanz von MUC1 in ccRCC-Primärtumoren und ccRCC-Metastasen genauer zu betrachten. Gewebestanzen von 151 ccRCC-Metastasen, 61 ccRCC-Primärtumoren und dazu korrespondierendem benignem Nierenparenchym wurden auf einen TMA übertragen. Anschließend wurden die Arrays mit einem Antikörper gegen MUC1 immunhistochemisch gefärbt und semi-quantitativ ausgewertet, wobei die IR-Scores als Produkt des relativen Anteils der gefärbten Zellen und der Intensität der Färbungen gebildet wurden. Die MUC1-Expression in benigem Nierenparenchym, primären ccRCC und RCC-Metastasen wurde miteinander verglichen und es wurde nach Assoziationen mit klinisch-pathologischen Parametern und der Prognose der Patienten gesucht. Dabei wurde beobachtet, dass die mediane zytoplasmatische MUC1-Expression in benignem Nierengewebe am stärksten ausgeprägt war (medianer IRS=1,04). Im Vergleich dazu zeigten primäre ccRCC (medianer IRS=0,50) und ccRCC-Metastasen (medianer IRS=0,12) eine signifikant geringere zytoplasmatische MUC1-Expression. Im Gegensatz dazu war die membranöse MUC1-Expression in benignem Nierenparenchym signifikant geringer (medianer IRS=0,21) als in primären ccRCC (medianer IRS=0,59) und RCC-Metastasen (medianer IRS=0,57). Deutliche Unterschiede in der zytoplasmatischen und der membranösen MUC1-Expression wurden v.a. zwischen verschiedenen Lokalisationen von RCC-Metastasen gefunden. Dabei zeigte sich insbesondere eine signifikant stärkere membranöse MUC1-Expression in pulmonalen Metastasen im Vergleich zu nicht-pulmonalen Metastasen (p=0,014). Im Gegensatz dazu war der Unterschied zwischen der zytoplasmatischen MUC1-Expression in pulmonalen und nicht-pulmonalen Metastasen nicht signifikant (p=0,113). Signifikante Assoziationen konnten auch zwischen der membranösen MUC1-Expression in ccRCC-Metastasen und dem männlichen Geschlecht (p=0,045) und einer Kreatinin-Erhöhung (p=0,040) gezeigt werden. Die prognostische Relevanz von MUC1 in dieser Arbeit war limitiert. Hingegen zeigten sich in dieser Arbeit im Rahmen der univariaten Analysen für das Patientenkollektiv mit ccRCC-Primärtumoren ein T-Stadium >T2, ein Fuhrmann-Grading >G2, eine sarkomatoide Differenzierung des Tumors und ein positiver Nodal- und Metastasenstatus als negative prognostische Faktoren. In den univariaten Analysen für das Patientenkollektiv der ccRCC-Metastasen zeigten sich ein Fuhrmann-Grading >G2, eine Anämie, eine LDH-Erhöhung und ein Karnofsky-Index <80% als prognostisch relevant. Dabei gehören das höhere Grading, die erhöhte LDH und der reduzierte Karnowsky Performance Status auch zu den Motzer-Kriterien.95 Im Vergleich der MUC1-Expression in Metastasen mit ihren korrespondierenden ccRCC-Primärtumoren konnte kein Zusammenhang festgestellt werden. Aufgrund der limitierten Anzahl der Patienten für die sowohl Gewebe der Primärtumore als auch der Metastasen vorlag, sollten hier weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven durchgeführt werden, um eine fundiertere Aussage machen zu können. Insgesamt unterstreicht diese Arbeit die Relevanz von MUC1 in Bezug auf ccRCC. Da MUC1 in Primärtumoren und Metastasen vermehrt membranös exprimiert wird, stellt MUC1 schon jetzt in diversen klinischen Studien ein vielversprechendes Target zielgerichteter Therapien dar. Durch die in dieser Arbeit gezeigte signifikant unterschiedliche MUC1-Expression in Metastasen unterschiedlicher Lokalisationen, könnte hierüber die Selektion geeigneter Patienten für zielgerichtete Therapien gegen MUC1 durchgeführt werden.