Charakterisierung der monozytären Adhärenz bei myokardialer Ischämie und Reperfusionsschaden

Abstract

Der akute Myokardinfarkt ist eine Erkrankung mit hoher Morbidität und Letalität. Ein überlebter Infarkt führt häufig zu Herzinsuffizienz, welche die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkt. In der vorliegenden Arbeit wird deshalb untersucht, ob therapeutisch in die Interaktion des Proteins Cyclophilin A (CyPA) mit seinem Rezeptor CD147 eingegriffen werden kann, um die Größe eines Herzinfarkts zu verringern. Dem zugrunde liegt die Hypothese, dass extrazelluläres CyPA über CD147 die Einwanderung von Monozyten in geschädigtes Myokard bewirkt. Dort führen Monozyten zu Zellschäden und einem Gewebeumbau, der die Entstehung einer Herzinsuffizienz begünstigt. In vivo wurde daher an Mäusen durch Ligatur der LAD ein Myokardinfarkt erzeugt und kurz vor der Reperfusion Antikörper gegen CD147 appliziert. In diesem praxisnahen Szenario wurden durch die Inhibition von CD147 sowohl die Infarktgröße als auch die Zahl einwandernder Zellen ins Infarktgebiet deutlich reduziert. In vitro wurde unter Strömungsbedingungen der Einfluss von CyPA auf das Adhäsionsverhalten monozytärer MonoMac6-Zellen an aktiviertem Endothel untersucht. Dabei konnte erstmals gezeigt werden, dass speziell extrazelluläres CyPA die monozytäre Adhäsion fördert. Es wurde nachgewiesen, dass dieser Effekt über den PI3K-Akt-Signalweg vermittelt wird. Die pharmakologische Inhibition von CyPA bzw. CD147 stellt damit einen vielversprechenden Ansatz für die zukünftige Therapie des Myokardinfarkts dar. Hierdurch könnte es gelingen, die Herzfunktion nach einem Infarkt langfristig zu verbessern. Da sowohl CyPA als auch CD147 v.a. bei Krankheitsprozessen exprimiert werden, ist ein geringes Nebenwirkungspotential wahrscheinlich, das durch die Fokussierung auf ausschließlich extrazelluläres CyPA weiter gesenkt werden kann. Das grundlegende Wissen um die Rolle des PI3K-Akt-Signalwegs bei der CyPA-vermittelten Monozytenadhäsion ermöglicht eine weitere Forschung, an deren Ende eine gezielte Beeinflussung intrazellulärer Signalwege in verschiedenen Krankheiten stehen könnte. In der vorliegenden Studie bleiben das höhere Alter der meisten Herzinfarkt-Patienten sowie häufige Komorbiditäten und Begleitmedikation unberücksichtigt. Daher müssen die Ergebnisse dieser Studie unter weiteren Bedingungen evaluiert werden, sodass es möglich wird, die Patienten zu identifizieren, welche von einer zusätzlichen Therapie durch CyPA-CD147-Inhibition profitieren.