Inhaltszusammenfassung:
Von der Feststellung ausgehend, dass Duplikationen und Triplikationen des SNCA-Gens seltene, familiäre Formen der Parkinson-Krankheit verursachen können, wurde die Hypothese abgeleitet, das Risiko für die Parkinson-Krankheit könnte mit der Translationsrate von SNCA steigen (Dosis-Effekt). Konsequenterweise wurden Regionen des Gens untersucht, welche für dessen Expression zuständig sind, sogenannte Promotor-Regionen. Es wurde jedoch schnell klar, dass die meisten genetischen Varianten lediglich die Empfänglichkeit für die sporadische Parkinson-Krankheit erhöhen, aber nicht direkt krankheitsverursachend wirken. Rep1, eine Dinukleotid-Wiederholungssequenz in der Promotor-Region von SNCA, wurde als vielversprechende genetische Variante entdeckt, welche das Risiko, an Parkinson zu erkranken, beeinflussen kann. Es kommt in der hiesigen Bevölkerung in drei häufigen Allelen vor (kurz, mittel, lang), wobei entdeckt wurde, dass das lange Allel das Parkinson-Risiko erhöhe und das kurze Allel dieses senke. Diese Erkenntnis führte zu weiteren Untersuchungen, die prüfen sollten, ob Rep1 auch krankheitsmodifizierende Effekte haben könnte in der Hoffnung, den Krankheitsverlauf von Patienten individualisierter beurteilen zu können. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Wissen über diese Effekte zu erweitern.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden dazu die Rep1-Genotypen von 1.025 Parkinson-Patienten mithilfe der DNA-Fragmentanalyse bestimmt. Anschließend wurde im ersten Teil der Analysen geprüft, ob die einzelnen Patientengruppen verschiedener Genotypen ein unterschiedliches Erkrankungsalter aufweisen. Der zweite Teil konzentrierte sich auf die Frage, ob es Hinweise darauf gibt, dass Rep1 auch klinische Parameter beeinflussen kann. Dazu wurden die Punktwerte von Beurteilungs- und Fragebögen zu motorischen Fähigkeiten, Gedächtnisleistung, depressive Symptomatik sowie die Parkinson-Medikation unter den Genotypen verglichen, einerseits in Querschnittsuntersuchungen, andererseits in longitudinalen Analysen.
Diese Studie fand weder im Erkrankungsalter noch in den klinischen Parametern signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Rep1-Genotypen. Mit diesen Ergebnissen konnte mehr Klarheit in die bisherige Datenlage gebracht werden in der Hinsicht, dass die überwiegende Zahl der Hinweise nun darauf hindeutet, dass Rep1 das Erkrankungsalter nicht beeinflusst. Auch ein kognitives Defizit und die Parkinson-Medikation scheinen nicht mit Rep1 zusammenzuhängen. Hingegen bleibt aufgrund der Inkonsistenzen in der Literatur die Rolle von Rep1 bezüglich der motorischen Fähigkeiten und der depressiven Symptomatik ungeklärt. Hierzu werden weitere Studien mit größeren Kohorten notwendig sein, um diese Fragen zu klären. Schließlich bietet diese Arbeit mögliche Erklärungen, weshalb es oft zu widersprüchlichen Ergebnissen in Studien zu Rep1 kommt. Einerseits könnte das Rep1-Assoziationssignal wegen einem hohen Kopplungsungleichgewicht möglicherweise ein SNP-Signal reflektieren und keinen unabhängigen Effekt darstellen. Andererseits wäre es möglich, dass postulierte Effekte des Rep1-Repeats von Umweltfaktoren modifiziert werden, für die in Studien nicht kontrolliert wurde.
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