Prediction and visualization of the carcinogenic potential of chemicals with short-term omics assays

Abstract

Drug candidates that induce or promote cancer formation must be identified and eliminated during the preclinical phase of drug development to minimize the risk of adverse, carcinogenic effects in patients. Genotoxic carcinogens can be identified with short-term assays. In contrast, the lifetime rodent cancer bioassay that is used to identify nongenotoxic carcinogenic substances, requires a high number of test animals and takes up to five years for completion. In addition, the lifetime rodent cancer bioassay does not provide sufficient data to evaluate the human risk if carcinogenic effects are observed in rodents. This can result in discontinuation of the development of the drug candidate or a black label warning on the drug packaging. The application of high-throughput omics methods such as transcriptomics or proteomics in toxicological studies is a promising approach for the development of short-term alternatives to the lifetime rodent cancer bioassay. However, these omics methods are difficult to use for life sciences researchers and few specialized visualization tools exist for toxicogenomics data. Furthermore, most existing studies used only a single omics platform to determine the molecular effects of carcinogens.

This thesis introduces new approaches that integrate multiple omics platforms for the identification of nongenotoxic carcinogens and presents analysis and visualization tools that were specifically developed for toxicogenomics data. We performed a series of experiments to demonstrate that our multi-omics approach improves the prediction performance compared to single-omics approaches. To facilitate the access to our analysis and visualization tools, we implemented two web platforms, the ZBIT Bioinformatics Toolbox and MARCARviz. These web platforms enable toxicologists to gain new insights into the mechanisms of nongenotoxic tumor promotion. Furthermore, we demonstrated that our multi-omics approach can provide the basis of new short-term alternatives to the lifetime rodent cancer bioassay.

Arzneimittelkandidaten die die Entstehung und das Wachstum von Tumoren begünstigen, müssen in der präklinischen Phase der Medikamentenentwicklung identifiziert und aus der weiteren Entwicklung ausgeschlossen werden, um das Risiko von gefährlichen, tumorfördernden Nebenwirkungen für Patienten zu minimieren. Während genotoxische Substanzen mit Schnelltests identifiziert werden können, dauert das aktuelle Standardprüfverfahren zur Erkennung von nicht-genotoxischen, karzinogenen Substanzen bis zu fünf Jahre und benötigt eine große Anzahl an Versuchstieren. Außerdem können aus dem Ergebnis keine Hinweise auf den Mechanismus gezogen werden wenn bei der Prüfung Tumore gefunden werden, was zur Einstellung der Entwicklung des Arzneimittelkandidaten oder zu einer Black-Box-Warnung auf der Verpackung führen kann. Die Anwendung von modernen Hochdurchsatz-Technologien in toxikologische Studien, Toxikogenomik genannt, ist ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung von Prüfverfahren, die weniger Zeit und Versuchstiere benötigen. Allerdings sind die Methoden aus der Toxikogenomik für Toxikologen oft schwierig anzuwenden. Außerdem berücksichtigten die meisten existierenden Studien nur Daten einer einzelnen omics-Technologie und es existieren nur wenige spezialisierte Visualisierungswerkzeuge für toxikogenomische Daten. Diese Arbeit stellt neue Analyse- und Visualisierungswerkzeuge vor, die spezifisch für toxikogenomische Studien entwickelt wurden, sowie integrative Ansätze, die es ermöglichen Daten von mehreren omics-Plattformen zu berücksichtigen, um die Identifikation von nicht-genotoxischen Karzinogenen zu verbessern. Wir beschreiben eine Reihe von Experimenten mit einem neuen Toxikogenomikdatensatz, um zu demonstrieren, dass unsere integrativen Ansätze die Vorhersage der Karzinogenität von Substanzen verbessern. Die Weiterentwicklung der von uns beschriebenen integrativen Verfahren bietet möglicherweise Alternativen zu dem aktuell verwendeten, zeitaufwändigen Verfahren zur Feststellung der Karzinogenität. Außerdem beschreiben wir neue Webplattformen zur Analyse und Visualisierung von Expressionsdaten aus der Toxikogenomik, die wir entwickelt haben, um Toxikologen den Zugang zu bioinformatischen Werkzeugen zu vereinfachen. Mit diesen neuen Webplattformen können Toxikologen neue Erkenntnisse über die Wirkmechanismen der nicht-genotoxischen Krebsentstehung gewinnen.