Mutationsanalyse von OXTR und ESR1 bei Patientinnen mit MRKH-Syndrom

Abstract

Mutationsanalyse von OXTR und ESR1 bei Patientinnen mit MRKH-Syndrom

Zusammenfassung

Das Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom (kurz: MRKH-Syndrom), eine ausgeprägte Form der Müllergang-Fehlbildungen, tritt mit einer Inzidenz von 1:4500 weiblichen Neugeborenen auf. Kennzeichen dieses Fehlbildungssyndroms sind eine Aplasie des Uterus und der oberen 2/3 der Vagina sowie fakultativ assoziierte renale, skelettale oder auch kardiale bzw. aurikuläre Anomalien. Bis zum heutigen Tag ist die Ätiogenese des MRKH-Syndroms nicht vollständig bekannt, sodass ausschließlich symptomatisch therapiert werden kann: Durch konservative oder operative Anlage einer Neovagina wird den Betroffenen zwar ein weitestgehend normaler Geschlechtsverkehr, nicht aber eine natürliche Schwangerschaft ermöglicht. Eine Leihmutterschaft oder Uterustransplantation wären Optionen, den MRKH-Patientinnen ggf. ihren Kinderwunsch erfüllen zu können; Voraussetzung ist neben der technischen Machbarkeit jedoch vor allem die Kenntnis des Erbgangs des MRKH-Syndroms sowie das Wissen um molekulargenetische, epigenetische und möglicherweise weitere Faktoren, die diese komplexe Fehlbildung auslösen bzw. begünstigen. Hier soll die vorliegende Dissertation mittels erstmaliger systematischer Sequenzierung der Gene für den Oxytozin- sowie den Östrogenrezeptor α bei Patientinnen mit MRKH-Syndrom im Vergleich zu gesunden Kontrollen einen weiteren Baustein zur Klärung beitragen. Vorgängerarbeiten (u.a. Ludwig, 1998 und Rall et al., 2011) lieferten bereits Hinweise auf eine kausale Beteiligung defizienter Hormonrezeptoren. Die vorliegenden Ergebnisse offenbaren erstmals Veränderungen auf DNA-Ebene, die über unterschiedliche molekulare Mechanismen die Funktion der betreffenden Rezeptorproteine beeinträchtigen könnten. Insbesondere die Sequenz von ESR1 zeigte in DNA-Isolaten von Patientinnen Einzelbasen-Polymorphismen (SNPs), die durch eine Alteration der Aminosäuresequenz des Rezeptorproteins, Beeinflussung posttranskriptioneller Vorgänge oder auch Modifikation einer miRNA-Bindestelle möglicherweise eine Fehlfunktion des Östrogenrezeptors α bedingen könnten. Aber auch die Analyse des Gens OXTR ließ eine Deutung der reduzierten Expression des Oxytozinrezeptors bei MRKH-Patientinnen (Rall et al., 2011) im Sinne einer Störung im Östrogenrezeptor-Regelkreis als pathogenetische Erklärung zu.