Die Bedeutung der point-of-care-Genotypisierung in der antithrombozytären Therapie mit neuen P2Y12-Antagonisten bei Akutem Koronarsyndrom

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URI: http://hdl.handle.net/10900/76156
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-761560
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-17558
Dokumentart: Dissertation
Date: 2017-05
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Geisler, Tobias (Prof. Dr. med.)
Day of Oral Examination: 2017-04-24
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Akutes Koronarsyndrom , Thrombozyt , Clopidogrel , Thrombozytenaggregationshemmer , Polymorphismus , Cytochrome , Genotypisierung
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Trotz großen Verbesserungen in der Sekundärprävention nach Myokardinfarkt und Stentimplantation durch Etablierung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel fiel auf, dass bei manchen Patienten immer noch überdurchschnittlich viele kardiovaskuläre Ereignisse nach dem Eingriff, insbesondere gravierende Komplikationen wie frühe Stentthrombosen innerhalb der ersten sieben Tage nach Stentimplantation, auftraten. Eine Assoziation mit reduzierter Wirkung von Clopidogrel durch einen Polymorphismus in einem Gen, das für das hepatische Isoenzym CYP2C19 kodiert und an der Bioaktivierung von Clopidogrel beteiligt ist, konnte in randomisierten klinischen Studien nachgewiesen werden. Mit der Entwicklung neuerer P2Y12-Antagonisten wie Prasugrel und Ticagrelor, deren Wirkung erwiesenermaßen weniger bzw. nicht von einem CYP2C19-Polymorphismus beeinträchtigt wird, rückte die Frage in den Mittelpunkt, welche Optionen bestehen, solche Risikopatienten frühzeitig nicht zuletzt auch aufgrund höherer Blutungsrisiken bei neueren Präparaten zu identifizieren und ihnen eine maßgeschneiderte antithrombozytäre Therapie anzubieten. In der vorliegenden Arbeit wurden von Oktober 2011 bis Mai 2013 137 Patienten mit ACS und geplanter Stentimplantation auf das Vorliegen des loss-of-function-Allels CYP2C19*2 mit einer neuen point-of-care-Methode untersucht. Gleichzeitig wurde vor und nach Aufsättigung mit einem P2Y12-Antagonisten die Thrombozytenfunktion mittels Impedanzaggregometrie gemessen. Dabei zeigte sich, dass Träger eines oder mehrerer CYP2C19*2-Allele unter Therapie mit neueren P2Y12-Antagonisten wie Prasugrel (Clopidogrel 26,56 U ± 18,25 vs. Prasugrel 12,56 U ± 7,50; p = 0,0199) oder Ticagrelor (Clopidogrel 26,56 U ± 18,25 vs. Ticagrelor 12,27 U ± 11,45; p = 0,0149) signifikant niedrigere PR unter Therapie aufwiesen als mit Clopidogrel. Eine multivariate lineare Regressionsanalyse wurde durchgeführt, um zu zeigen, dass die PR unter Therapie vor allem durch einen positiven CYP2C19*2-Allelträgerstatus (nichtstandardisierter Koeffizient 0,88; 95% KI 0,02 – 1,75; p = 0,045) und die Art des verwendeten Medikaments (Prasugrel/Ticagrelor vs. Clopidogrel: nichtstandardisierter Koeffizient -1,5; 95% KI ‑2,36 – ‑0,65; p = 0,001) vorhergesagt werden kann, weniger jedoch durch das kardiovaskuläre Risiko durch Diabetes oder Rauchen, durch medikamentöse Vorbehandlung mit PPI oder durch die individuelle PR vor Therapie (nichtstandardisierter Koeffizient 0,03; 95% KI -0,13 – 0,19; p = 0,68), welche ebenfalls mit vermindertem Ansprechen auf Clopidogrel in Zusammenhang gebracht werden. Zuletzt konnte gezeigt werden, dass die Variabilität der PR unter Prasugrel (p = 0,003) und Ticagrelor (p = 0,001) interindividuell signifikant geringer ausfiel als mit Clopidogrel. In Zusammenschau der Ergebnisse der hier vorliegenden Studie mit zuletzt veröffentlichten Forschungsergebnissen kommt man zu dem Schluss, dass Patienten insbesondere in der frühen Phase des ACS von der Genotypisierung in der Notfallsituation durch ein point-of-care-Gerät mit schnell verfügbarem Ergebnis und einem folglichen Präparatewechsel profitieren könnten, da andere Verfahren tageszeitlichen Schwankungen unterliegen, langwierig sind oder nur von Personen mit Laborerfahrung durchgeführt werden können. Dies trifft möglicherweise insbesondere bei Patienten mit multiplen Infarkten oder stattgehabter Stentthrombose in der Vorgeschichte zu. Der langfristige Nutzen einer maßgeschneiderten antithrombozytären Therapie nach point-of-care-Genotypisierung sollte in interventionellen Studien hinsichtlich Gesamtüberleben und Blutungsrisiko mit größerer Fallzahl bestätigt werden. Außerdem könnte mithilfe eines randomisierten Studiendesigns überprüft werden, ob die Genotypisierung einer point-of-care-Messung der Thrombozytenfunktion in der Notfallsituation hinsichtlich klinischem Nutzen überlegen ist.

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