Rolle des BK-Kanals für die cGMP-abhängige Kardioprotektion bei Myokardinfarkt

Abstract

Die Therapieoptionen beim akuten Myokardinfarkt sind limitiert. Trotz intensiver Forschung ist bislang die schnellstmögliche Wiedereröffnung des verschlossenen Koronargefäßes die beste Möglichkeit das Herz vor dem voranschreitenden Ischämieschaden zu schützen. Die akute Wiederherstellung des koronaren Blutflusses, die sog. Reperfusion, führt jedoch auch selbst zu Herzmuskelzelltod und kardialer Dysfunktion. Zahlreiche präklinische Befunde implizieren, dass mithilfe von mechanischen sowie pharmakologischen Konditionierungsansätzen der Ischämie- und Reperfusions (I/R)-Schaden reduziert werden kann. Auch von der Aktivierung des Stickstoffmonoxid (NO)/ zyklisches Guanosin-3‘5‘-monophosphat (cGMP)/ cGMP-abhängige Proteinkinase Typ I (PKG I)-Signalweges scheint eine bedeutende Kardioprotektion auszugehen. Basierend auf zellfreien Untersuchungsmodellen sowie unterstützt durch ex-vivo-Analysen wurden mitochondriale K+-Kanäle als mögliche Effektormoleküle des cGMP-vermittelten Herzschutzes postuliert. Im Zuge der vorliegenden Dissertation konnte nun erstmals gezeigt werden, dass der mitochondriale Ca2+- und spannungsabhängige K+-Kanal vom BK-Typ (mitoBK) in vivo eine bedeutende Rolle bei der Kardioprotektion spielt. So präsentierten sich sowohl globale als auch Kardiomyozyten-, nicht aber Glattmuskelzell-spezifische BK-Knockoutmäuse mit einer signifikant erhöhten Vulnerabilität im in vivo-Myokardinfarktmodell. Zusätzlich zeigte sich, dass der in Kardiomyozyten exprimierte mitoBK essentiell sowohl für die Kardioprotektion nach mechanischer Konditionierung als auch für die Infarkt-reduzierenden Effekte einer pharmakologischen Aktivierung des NO/cGMP-Signalweges ist. Die Analyse gewebespezifischer sGC-Knockoutmäuse bestätigte außerdem, dass die lösliche Guanylatzyklase (sGC) in den Herzmuskelzellen wahrscheinlich der primäre Generator des protektiven cGMPs ist. Neben den akuten Auswirkungen eines Myokardinfarkts, wurden auch die kardialen Langzeitfolgen der mitoBK-Deletion nach einem ischämischen Ereignis studiert. Zusammenfassend hat die vorliegende Studie gezeigt, dass sowohl der mitochondriale BK-Kanal als auch die kardiomyozytäre sGC beim akuten Myokardinfarkt wichtige Komponenten des kardioprotektiven NO/cGMP/PKG I-Signalweges darstellen.