Inhaltszusammenfassung:
Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) ist nach dem hepatozellulären Karzinom (HCC) die zweithäufigste maligne Neoplasie der Leber. Die chirurgische Resektion stellt bis dato das einzige kurative Therapieverfahren dar. Da die Patienten zu Beginn meist nur unspezifische Symptome haben, fällt eine Diagnosestellung schwer und so befindet sich die Mehrzahl der Erkrankten bei Erstdiagnose in einem inoperablen Zustand. Die derzeit zur palliativen Therapie verwendeten Erstlinien-Chemotherapeutika Gemcitabin und Cisplatin führen leider zu einer nur geringen Verlängerung des Gesamtüberlebens. Auch konnte bis zum jetzigen Zeitpunkt kein Durchbruch mit einer neuen molekularen Therapie erreicht werden. Das pflanzliche Alkaloid Capsaicin wird als Inhaltsstoff der Chilischoten in erster Linie zum Würzen von Speisen verwendet, findet aber auch großen Einsatz in der Schmerzbehandlung. Darüber hinaus besitzt es auch antiproliferative Wirkungen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Beeinflussung der Karzinogenese durch Capsaicin von sowohl intrahepatischen (IH-) (SZ-1) als auch extrahepatischen (EH-) (TFK-1) Gallengangskarzinomzellen (CCC) untersucht. Es zeigte sich in beiden Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle ein zeit- und dosisabhängiger Rückgang der Proliferationsfähigkeit. Um zu klären welche Ursachen zur Verringerung der Zellproliferation führten, wurden die Apoptoseraten bestimmt. Hier kam es in beiden Zelllinien nach 96 Stunden im Vergleich zur Kontrolle zu einem signifikanten Anstieg der apoptotischen Zellen. Da jedoch die Anzahl dieser Zellen insgesamt recht niedrig war, muss von weiteren Mechanismen, welche zum Zelltod und einer verminderten Proliferation führen, ausgegangen werden. Bei der Analyse der Migrations- sowie Invasionsfähigkeit konnte ebenfalls ein signifikanter Rückgang (ausgenommen beim Migrations Assay der TFK-1 Zellen) verzeichnet werden. Bei Untersuchungen von Markern (E-cadherin, N-cadherin) der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT) zeigte sich in beiden Zelllinien ein Expressionsanstieg des Proteins E-cadherin. Dieser Anstieg spiegelt eine entscheidende Rolle in der Beeinflussung von Migration und Invasion durch Capsaicin wieder. Der Hedgehoh Signalweg ist bei verschiedenen Tumoren aktiviert und spielt auch eine bedeutsame Rolle für die embryonale Entwicklung. In vorliegender Arbeit konnte demonstriert werden, dass Capsaicin den Hedgehog Signalweg beim CCC beeinflusst. In beiden Zelllinien konnte eine zeit- und dosisabhängige Herunterregulation der Transkriptionsfaktoren Gli 1, Gli 2 und Smo auf RNA Ebene nachgewiesen werden. Um einen detailierten Zusammenhang zwischen dem Hedgehog Signalweg und Capsaicin festzustellen, bedarf es aber noch weiterführende Experimente.
Eine Applikation von Capsaicin eignet sich somit möglicherweise auch bei Patienten mit CCC zur anti-tumorösen Therapie. Weitere Datenauswertungen und vor allem aber auch in vivo Versuche sind hierfür noch erforderlich um einen validen Therapieeinsatz von Capsaicin zu gewähren.
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