Analyse der Funktionalität von Hormonrezeptoren und der HOXA10-Expression endometrialer Stromazellen zur Ursachenforschung bei Patientinnen mit MRKH-Syndrom

Abstract

Das Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom (MRKH-Syndrom) ist durch eine kongenitale Aplasie von Uterus und oberer Vagina (2/3) gekennzeichnet. Mit einer Inzidenz von ca. 1:4500 der weiblichen Neugeborenen, ist es die zweithäufigste Ursache für eine primäre Amenorrhö. Nach anfänglicher Annahme eines rein sporadischen Auftretens, belegten mehrere Untersuchungen eine familiäre Häufung der Erkrankung. Jedoch konnte trotz einiger Hinweise auf mögliche Kandidatengene noch keine genaue Ursache für das Auftreten des MRKH-Syndroms gefunden werden. Man geht nach derzeitigem Forschungsstand von einer multifaktoriellen oder epigenetischen Ursache aus. Eine zentrale Rolle in der Entwicklung des weiblichen Reproduktionstraktes, sowie dessen physiologischen und pathologischen Prozesse spielen die Sexualhormone Estrogen, Progesteron und deren Rezeptoren. In einer Publikation von Rall et al. (2011), in der differentiell methylierte und exprimierte Gene bei Patientinnen mit MRKH-Syndrom beschrieben wurden, ließ eine Überexpression von Hormonrezeptoren eine Kompensation aufgrund von Dysfunktion vermuten. Ziel dieser Arbeit war es, endometriale Stromazellen aus Uterusrudimenten von Patientinnen mit MRKH-Syndrom zu gewinnen und mittels Dezidualisierung auf ihre Funktionalität von Hormonrezeptoren zu untersuchen. Der Vergleich mit den Ergebnissen von Endometrium normal entwickelter Uteri ergab eine deutlich beeinträchtigte Dezidualisierung bei MRKH-Gewebe. Dies lässt einen möglichen Zusammenhang von funktionell eingeschränkten Hormonrezeptoren und der Entwicklung des MRKH-Syndroms vermuten. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollten die Expressionen von HOXA10, Pax8 und CD31 (als Parameter der Angiogenese) anhand immunhistochemisch gefärbter Gewebeschnitte zwischen MRKH- und Kontrollgewebe verglichen werden. Dabei stellte sich eine geringere HOXA10-Expression im basalen Endometrium von MRKH-Rudimenten heraus. Unterschiede in der PAX8-Expression und Angiogenese konnten innerhalb dieser Studie nicht ausreichend bestätigt werden. Sowohl Estrogen- und Progesteronrezeptoren, als auch HOXA-Gene sind für die Entwicklung des weiblichen Genitalsystems essentiell. Mehrere Studien belegten dies anhand von Malformationen bei knock-out Mäusen und DES exponierten Patientinnen. Desweiteren ist HOXA10 notwendig für die durch Progesteron induzierte Dezidualisierung endometrialer Stromazellen. Beide Faktoren sowohl die HOXA10-Expression, als auch die Dezidualsierung weichen in dieser Studie bei MRKH-Patientinnen von der Norm ab. Die Malformationen bei beeinträchtigten HOXA-Genen und Hormonrezeptoren und die Fehlbildungen der MRKH-Patientinnen zeigen morphologische Ähnlichkeiten. Zusammen mit den vorgestellten Ergebnissen lässt dies Defekte der HOXA10-Expression und Hormonrezeptorfunktion, als ursächlich für die Malformationen bei MRKH-Patientinnen vermuten.