Einsatz der Next-Generation-Sequenzierung in der Erforschung und molekulargenetischen Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen und Bewegungsstörungen

Abstract

Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS), welche die massive parallele Sequenzierung von DNA-Fragmenten erlaubt, hat innerhalb der letzten Jahre bis dahin unvorstellbare Möglichkeiten der DNA-Analyse eröffnet und findet seitdem breite Anwendung im Rahmen der biomedizinischen Forschung und der molekulargenetischen Diagnostik. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen mit verschiedenen Strategien der NGS-Technologie und soll einerseits deren Potential sowohl auf wissenschaftlicher als auch auf diagnostischer Ebene, andererseits aber auch die komplexen Herausforderungen darstellen, die insbesondere mit der Analyse und Beurteilung generierter Daten verknüpft sind. Anhand definierter Fragestellungen und Projekte konnten zahlreiche kausale Varianten im Zusammenhang mit unterschiedlichen Phänotypen aus dem Spektrum der neurodegenerativen Erkrankungen wie beispielsweise für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Dystonie identifiziert werden und in Übereinstimmung mit der Annahme, dass verschiedene neurodegenerative Erkrankungen variable Manifestationen übergeordneter Pathomechanismen darstellen, Differentialdiagnosen auf genetischer Basis ermittelt werden. Weiterhin konnte im Rahmen der Panel-Sequenzierung einer deutschen Kohorte von Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) das Mutationsspektrum der ALS erweitert werden und die Relevanz mehrerer Kandidatengene und genetischer Risikofaktoren untersucht werden. Gleichzeitig diente diese Kohorte zur Evaluation eines aktuell diskutierten komplexen Vererbungsmodells der ALS. Darüber hinaus gelang mittels Exom-Sequenzierung die Identifikation möglicher Kandidatengene für Dystonie und neurodegenerative Erkrankungen mit Eisenakkumulation im Gehirn. Anhand der erzielten Ergebnisse soll die vorliegende Dissertation einen Beitrag zum tieferen Verständnis der genetischen Grundlagen neurodegenerativer Erkrankungen und assoziierter Pathomechanismen sowie zur Etablierung zukünftiger personalisierter Therapieoptionen leisten. Diese Erkenntnisse und auch deren unmittelbare Implementierung in die molekulargenetische Routine-Diagnostik sollen letztlich zum direkten Nutzen für den Patienten sein.