Wasserdeprivation und Tyrosinase als Trigger des erythrozytären programmierten Zelltodes

Abstract

Die Eryptose stellt einen Mechanismus der kernlosen Erythrozyten dar, der analog zur Apoptose der kernhaltigen Körperzellen betrachtet werden kann. Da es den Erythrozyten aufgrund ihrer histologischen und physiologischen Eigenschaften an Zellorganellen wie Mitochondrien und Zellkern mangelt, diese aber für den regulären Prozess der Apoptose in kernhaltigen Zellen benötigt werden, entdeckte man erst vor kurzem die Fähigkeit der Erythrozyten zum programmierten Zelltod, der sogenannten Eryptose. Wie bei den kernhaltigen Zellen stellt die Phosphatidylserin-Exposition an der Zellmembranaußenseite eines der wichtigsten morphologischen Merkmale dar. Außerdem kommt es bei den Erythrozyten zu einem Kalziumeinstrom in die Zelle und nachfolgendem Kaliumausstrom mit Hyperpolarisation und Chloridausstrom aus der Zelle. Osmotisch folgt diesem Gradienten Wasser, welches zu einer Schrumpfung der Zelle führt. Das zytosolische Kalzium und die Ceramid-Bildung stimulieren des Weiteren die Verlagerung von Phosphatidylserin an die Außenseite der Membran. Bisher konnten viele Xenobiotika als auch verschiedene Krankheitsbilder wie Nierenversagen, Malariainfektionen oder Eisenmangelanämie identifiziert werden, die eine erhöhte Eryptoserate in vitro bzw. in vivo aufweisen. In dieser Arbeit wurde zum einen die Sensibilisierung von murinen Erythrozyten nach vorhergehender Dehydratation der Mäuse untersucht. Die Ergebnisse zeigen eine signifikant erhöhte Phosphatidylserin-Exposition an der Zellmembranaußenseite bei den dehydrierten Mäusen im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Phosphatidylserin-Exposition ließ sich auch vermehrt nach massivem Kalziumeinstrom durch Ionomycin, Hyperosmolarität, Energiedepletion und oxidativem Stress beobachten. Dehydratation kann also unter bestimmten Umständen mit erhöhtem programmierten Zelltod der Erythrozyten einhergehen. Tyrosinase, ein endogenes Enzym, das unter anderem als Therapie (zusätzlich zu anderen Substanzen) von Malignomen vorgeschlagen wurde, zeigte in unseren Versuchen einen stark eryptotischen Effekt. In verschiedenen Dosierungen triggert Tyrosinase den Kalziumeinstrom in die Erythrozyten, was zu einer nachfolgenden Phosphatidylserin-Exposition an der Zellmembranaußenseite, dem Scrambling, führt. Auch die Ceramid-Menge an der Zellmembranoberfläche konnte bei Tyrosinase-Exposition erhöht gemessen werden. Tyrosinase kann als weitere Substanz mit potenziell eryptotischer Wirkung auf die Blutzellen angesehen werden.