Netzwerkanalysen von Quellproteinen aus HLA-Liganden von Primärtumoren und Metastasen des Nierenzellkarzinoms: Ein neuer Ansatz zur Identifikation von tumorassoziierten Antigenen und Peptiden

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URI: http://hdl.handle.net/10900/74681
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-746818
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-16085
Dokumentart: Dissertation
Date: 2017
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Stevanovic, Stefan (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2017-02-06
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Hypernephrom , Immunisierung , Netzwerkanalyse
Other Keywords: Nierenzellkarzinom
Peptidvakzinierung
Netzwerkanalyse
HLA-Liganden
Karzinogenese
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Inhaltszusammenfassung:

In den vergangenen Jahren wurden viele Versuche unternommen, Immuntherapien für das Nierenzellkarzinom zu etablieren. Obwohl es immer wieder gelang, potentiell effektive Therapien zu entwickeln, konnten in klinischen Studien selten Überlebensvorteile für Patienten erreicht werden. Erst durch die Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren konnte ein nachhaltiger Anti-Tumor-Effekt über T-Zell-Antworten in der Therapie des Nierenzellkarzinoms etabliert werden. Die Idee einer Peptidvakzinierung alleine oder in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren bleibt hiervon allerdings unberührt, da die Eigenschaft von Peptidvakzinen Immunantworten auszulösen, bestens etabliert ist. Dennoch fehlt es an neuen Ansätzen, personalisierte Vakzine-Cocktails mit hoher Effektivität zu generieren. Um dieses Problem zu lösen, wurden in dieser Arbeit die HLA-Ligandome aus Tumoren und Metastasen sowie gesundem Nierengewebe von sechs Patienten mit Nierenzellkarzinomen isoliert. Nachdem die detektierten Peptide mit HLA-Liganden von mononukleären Blutzellen abgeglichen wurden und hierdurch „nierenspezifische“ Peptide herausgefiltert werden konnten, wurden mit den zu den Peptiden korrespondierenden Ursprungsproteinen Netzwerkanalysen durchgeführt. Hierdurch demarkierten sich biologische Prozesse und Signalwege, welche die funktionellen Eigenschaften von malignen und nicht-malignen Gewebeproben widerspiegeln. Auffällig war hierbei insbesondere die komplette Divergenz der Ergebnisse für Tumoren und deren korrespondieren Normalgeweben: Funktionell konnte auf der Ebene der Ursprungsproteine von HLA-Liganden keine einzige Gemeinsamkeit zwischen diesen beiden Gewebeentitäten festgestellt werden, was deren gegensätzliche biologischen Eigenschaften bestens belegt. Die qualitative Analyse der malignen Gewebeproben identifizierte des Weiteren gemeinsame Signalwege und biologische Prozesse, welche eng mit der Karzinogenese und Metastasierung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms verknüpft sind, wie z.B. Angiogenese, Signalwege für den epidermalen oder den Fibroblasten-Wachstumsrezeptor sowie die Umorganisation der extrazellulären Matrix. Über diese Prozesse und die darin involvierten Proteine gelang schließlich die Bestätigung etablierter aber auch die Identifikation neuer tumorassoziierter Antigene für das Nierenzellkarzinom. Die HLA-Liganden dieser Proteine zeigen in Anbetracht ihrer gemeinsamen Funktion in biologischen Prozessen beim Einsatz als Kandidaten für Peptidvakzinierungen möglicherweise synergistische Wirkungen. Beispiele für diese Antigene sind VEGFA, ENPEP, EGFR, LOX oder PLOD2. Auf diese Weise konnten für jeden Patienten dieser Arbeit potentielle personalisierte Vakzinierungscocktails bestehend aus 15 bis 20 HLA-Klasse I sowie HLA-Klasse II-Peptiden benannt werden, wobei bereits für ein Drittel dieser Antigene Immunantworten in Tumorpatienten publiziert wurden. Zusätzlich zeigten diejenigen HLA-Liganden und Proteine, für welche noch keine Immunantworten veröffentlicht wurden, eine hohe Vorhersagewahrscheinlichkeit für deren Immunogenität. Zusammenfassend ist es somit in dieser Arbeit erstmals gelungen, einen Algorithmus zu entwickeln, mit welchem das HLA-Ligandom von Gewebeproben funktionell analysiert und darüber mögliche tumorassoziierte Antigene für Peptidvakzinierungen abgeleitet werden können. Insbesondere durch die möglichen synergistischen Effekte dieser individualisierten Vakzinierungsstrategie gegen essentielle biologische Prozesse der Karzinogenese kann dieser Ansatz zu einer verbesserten Effektivität von Peptidvakzinierungen führen und bietet sich darüber hinaus für eine Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren im Sinne einer Kombination von spezifischer und unspezifischer Immuntherapie an.

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