Die Bedeutung der Ca 2+-aktivierten Kaliumkanäle vom IK- und BK-Typ für die Entstehung und Therapie von Brustkrebs

Abstract

Das Mammakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung der Frau und die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Trotz Verbesserungen bezüglich Morbidität und Mortalität bleiben zahlreiche Therapieherausforderungen wie beispielsweise unspezifische Therapieansätze, schwere Nebenwirkungen oder genetische Variationen der Tumore bestehen. Daher ist die Identifizierung neuer Arzneistoffzielstrukturen ein zentraler Aspekt der Tumorforschung. Kaliumkanäle können als sogenannte Onkokanäle maßgeblich zur Malignität dieser Erkrankungen beitragen. Daher wurde im Zuge dieser Arbeit der Einfluss der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle (KCa) vom IK und BK Typ auf die Entstehung und das Wachstum des Mammakarzinoms in vitro und erstmals auch in vivo anhand von Brustkrebsmausmodellen (MMTV PyMT und MMTV cNeu) untersucht. Entsprechend wurden MMTV PyMT bzw. MMTV cNeu WT, IK KO bzw. BK KO Tiere generiert und charakterisiert. Aus diesen Tieren wurden Gewebeproben isoliert und erfolgreich Primärzelllinien mit oder ohne Kanaldefizienz etabliert. Durch die pharmakologische Inhibition bzw. genetische Ablation wurde die Funktion der Kanäle im murinen Mammakarzinom analysiert. Sowohl IK als auch BK Kanäle werden in Brusttumorgewebe und zellen aus WT Tieren exprimiert, nicht jedoch in entsprechenden KO Proben. Für IK wurde sogar eine Überexpression in Brusttumorgewebe im Vergleich mit nicht-transformiertem Brustepithel beobachtet. Ebenfalls wurden die Funktionalität der Kanäle sowie ihre Sensitivität gegenüber pharmakologischen Inhibitoren nachgewiesen. Sowohl eine gestörte IK als auch BK Kanalfunktion führen zu reduzierten Wachstumsraten muriner Brusttumorzellen. Dieser Phänotyp beruht vermutlich auf einer Veränderung des Zellzyklus. IK Kanäle regulieren das Wachstum zudem über intrazelluläre Calciumsignale, nicht jedoch über einen Eingriff in apoptotische Signalwege. Im Gegensatz dazu ist das verminderte Wachstum nach BK Kanalablation zumindest teilweise über eine gesteigerte Apoptose erklärbar. Auch wurde gezeigt, dass die Kombination von Docetaxel in niedriger Dosierung mit dem IK Inhibitor TRAM 34 zu signifikant besseren Antitumoreffekten führt als die jeweiligen Wirkstoff-Einzelbehandlungen. Die in vitro Befunde wurden durch in vivo Untersuchungen in tumortragenden Ganztiermodellen unterstützt. Die IK Kanalablation verlängert das tumorfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben im MMTV cNeu Mausmodell signifikant, nicht jedoch in MMTV PyMT Tieren. Im Gegensatz dazu war das tumorfreie Überleben in MMTV PyMT BK KO Tieren im Vergleich zu den WT Kontrolltieren signifikant verlängert, nicht jedoch das Gesamtüberleben. Durch die pharmakologische Inhibition von BK konnten keine Verschiebungen der Überlebenskurven beobachtet werden. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Befunde zeigen, dass IK und BK Kanäle in ihrer Funktion als Onkokanäle die Entstehung und das Wachstum muriner Brusttumorzellen und PyMT- sowie cNeu-positive Brusttumoren beeinflussen. KCa-Kanäle könnten demnach Arzneistoffzielstrukturen für künftige Tumortherapie-Konzepte des Mammakarzinoms darstellen.