Inhaltszusammenfassung:
Der IGF-1R spielt unter den RTKs mit die wichtigste Rolle in der Krebs-Entwicklung. Der IGF-1R und seine Liganden regulieren verschiedenste Zellfunktionen, die wesentlich für die Entstehung des malignen Phänotyps sind; einschließlich Zellproliferation, Überleben, Wachstum unabhängig von Zellkontakthemmung, Tumorneovaskularisierung sowie Migration, Invasion und Metastasierung der Tumorzellen. In der Klinik konnte jedoch bisher kein klarer Mechanismus von dysreguliertem IGF-1R gefunden werden: Der Rezeptor weist keine intrinsische fehlerhafte Veränderung auf und auch eine erhöhte Expression des Rezeptors durch Genamplifikation ist äußerst selten. Deshalb ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Expression und Aktivität des IGF-1Rs in Melanom-Zellen regulieren, unentbehrlich.
Unsere Studie zeigt, dass die Expression von IGF-1R in Melanomzellen durch einen intrinsischen Mechanismus reguliert wird; außerdem spielen die erhöhte Expression des IGF-1R durch Hyperaktivierung von BRAF sowie der Phosphatase-Aktivität von PTEN eine Rolle. Darüber hinaus stabilisiert der Kontakt von Melanomzellen mit dermalen Fibroblasten die Expression von IGF-1R auf deren Zellmembran. Erhöhte Expression und Aktivität von IGF-1R können Resistenz gegenüber der Behandlung mit z.B. BRAF-Inhibitoren wie PLX4032 vermitteln. Interessanterweise können PTEN-negative Melanomzellen der negativen Wirkung der IGF-1R Inhibition durch eine verminderte Expression des IGF-1R entgehen. Das bedeutet, dass nur in Melanompatienten mit einem PTEN-positiven Tumor die Behandlung mit Hemmstoffen gegen IGF-1R eine passende Strategie darstellt, um die Therapieresistenz zu bekämpfen. Unsere Studie hebt hervor, dass das Mikromilieu des Tumors und Tumorzell-intrinsische Mechanismen die Expression des IGF-1R regulieren und dadurch das Therapieansprechen auf zielgerichtete Hemmstoffe beeinflussen können.
Print-on-Demand