Inhaltszusammenfassung:
Benigne neonatal-infantile Anfälle (BFNIS) werden durch Mutationen im SCN2A-Gen verursacht, welches den spannungsabhängigen Natrium-Kanal NaV1.2 kodiert. Bei Patienten mit der meist selbstlimitierenden autosomal-dominanten Erkrankung BFNIS sind Missense-Mutationen im SCN2A-Gen beschrieben. Im Gegensatz dazu wurden aber auch einige SCN2A de novo Mutationen bei Patienten mit schwerwiegender epileptischer Enzephalopathie gefunden.
Wir berichten hier von einer BFNIS Familie von Madagaskar mit neun betroffenen Individuen in vier Generationen, bei denen eine neue SCN2A-Mutation identifiziert wurde, und charakterisierten deren funktionelle Auswirkungen. Der Zeitpunkt des Anfallbeginns reichte vom dritten bis zum neunten Lebensmonat, wobei die Anfälle häufig in „Clustern“ und bei einem Individuum auch in Form eines Status epilepticus auftraten. Bei zwei Patienten konnten iktale EEGs mit fokalem Anfallsmuster mit und auch ohne sekundäre Generalisierung aufgezeichnet werden. Die Anfälle sistierten zwischen dem fünften und 18. Lebensmonat, teilweise auch ohne antiepileptische Medikation. Die psychomotorische und intellektuelle Entwicklung war bei allen Patienten unauffällig. Die direkte Sequenzierung von SCN2A ergab eine neue heterozygote Missense-Mutation, c.4766A>G, die einen Aminosäuren-Austausch p.Tyr1589Cys in einer hochkonservierten Region des NaV1.2-Kanals (D4/S2-S3) voraussagte. Diese Mutation kosegregierte mit dem klinischen Phänotyp und wurde nicht in normalen Kontrollen gefunden. Funktionelle Untersuchungen in einem heterologen Säugerzell-Expressionssystem mit tsA201-Zellen und der „whole-cell Patch-Clamp Technik“ ergab eine Verschiebung der steady-state Inaktivierung hin zu depolarisierteren Potentialen, einen erhöhten persistierenden Natriumstrom, eine Verlangsamung der schnellen Inaktivierung, sowie eine beschleunigte Erholung von der schnellen Inaktivierung. Darüber hinaus beobachteten wir bei der Anwendung eines Aktionspotentials als komplexem physiologischen Stimulus in „voltage-clamp“-Experimenten einen erhöhten Natrium-Einwärtsstrom bei unterschwelligen Spannungen.
In der Gesamtschau weisen alle von uns dargestellten elektrophysiologischen Veränderungen – die „current density“ ausgenommen - auf einen Funktionsgewinn hin. Somit ist von einem durch die Mutation bedingten erhöhten Natrium-Einwärtsstrom und einer dadurch gesteigerten neuronalen Exzitabilität der Neurone auszugehen. Aufgrund der spezifischen Verteilung im zerebralen Kortex, der besonders hohen Expression in exzitatorischen pyramidalen Neuronen, wie auch dem Auftreten von ganz selektiven „Clustern“ an den Ranvier’schen Schnürringen, könnten die veränderten Eigenschaften der NaV1.2-Kanäle besonders die Funktionsweise von exzitatorischen Neuronen beeinträchtigen und dadurch eine Übererregbarkeit von neuronalen Netzwerken verursachen, was die erhöhte Suszeptibilität der Patienten für Anfälle erklären kann.
