Studien zur Totalsynthese der Palhinin Lycopodium-Alkaloide

Abstract

Nach dem von Wang und Long 2010 Palhinin A als erster Vertreter der Palhinin Lycopodium-Alkaloide aus Palhinhaea cernua L. isoliert wurde, veröffentlichte Zhao 2013 seine Arbeiten zur Isolation weiterer Palhinin-Lycopodium Alkaloide, die er Palhinin B, Palhinin C und Isopalhinin A nannte. Palhinin A, B und C haben strukturell große Ähnlichkeit und unterscheiden sich nur durch die Stellung und Position einer OH-Gruppe. Gemeinsam haben alle eine Isotwistan-Kernstruktur mit anelliertem N-methylierten Azonan-Ring. Mit ihren zwei vicinalen quartären Stereozentren und ihrer tetracyclischen Struktur stellen die Palhinin Lycopodium-Alkaloide eine interessante und anspruchsvolle Zielstruktur für die organische Synthese dar. Der Einsatz von Palhinhaea cernua L. in der traditionellen chinesischen Medizin legt eine biologische Aktivität einer ihrer Inhaltsstoffe nahe, diese konnte aber bei Palhinin A, B und C in den bisher durchgeführten Testungen nicht nachgewiesen werden. Die Struktur könnte auch als Gerüst für die Medizinische Chemie dienen. Zunächst wurde in einer ersten Synthesestudie die teilweise substituierte Isotwistan-Kernstruktur aufgebaut. Schlüsselreaktionen dieser Synthese waren eine Domino-Michael-Reaktion (in der Diplomarbeit optimiert), eine Arndt-Eistert-Homologisierung und eine intramolekulare Aldolreaktion. Die hierbei entwickelte Synthesestrategie sollte nun verwendet werden um die vollfunktionalisierte Isotwistan-Kernstruktur zu synthetisieren. Hierzu musste zunächst ein vollfunktionalisiertes Cyclohexenon als Edukt für die Domino-Michael Reaktion synthetisiert werden. Ein erster Versuch über eine Cuprat-Addition an ein Cyclohexenon mit anschließendem Abfangen des intermediären Enolats führte nicht zum gewünschten Produkt. Ein zweiter Versuch ausgehend von Furfural, über eine Achmatowicz-Umlagung, eine Claisen-Reaktion und eine intramolekulare Knoevenagel-Kondensation führte ebenfalls nicht zum gewünschten Produkt. Daraufhin wurde eine komplett neue Synthese entwickelt. Hierbei waren eine Robinson-Annelierung, eine anionische Oxy-Cope-Umlagerung, eine intramolekulare Aldol-Reaktion, eine Wittig-Reaktion und eine intramolekulare 1,3-dipolaren Cycloaddition eines Nitriloxids an ein exocyclisches Alken wichtige Reaktionen. Schließlich konnte die vollfunktionalisierte Isotwistan-Kernstruktur der Palhinin Lycopodium-Alkaloide synthetisiert werden.