TRPM2- und TRPM8-vermittelte Radioresistenz in malignen Tumoren

Abstract

Die Strahlentherapie stellt eine der wichtigsten Säulen dar, auf die sich die moderne Behandlung von Krebserkrankungen stützt. Die Resistenz der Tumorzellen gegenüber dieser Behandlung stellt hierbei trotz immer fortschrittlicherer Behandlungsstrategien ein großes Problem dar. Insbesondere die durch Bestrahlung veränderte Regulation des zellulären Ca2+-Signalosoms scheint hier von großer Bedeutung zu sein. Ca2+-Signale werden unter anderem von in der Plasmamembran lokalisierten Kationenkanälen generiert. Dabei konnte bereits mehrfach gezeigt werden, dass Kationenkanäle der Melastatin-Familie (TRPM) insbesondere die Resistenz und Malignizität von Tumoren beeinflussen, weshalb sie immer weiter in den Fokus der Krebsforschung rücken. Welche Rolle zwei ausgewählten Mitgliedern der TRPM-Familie bei der Radioresistenz maligner Tumore zukommt und wie sich diese Erkenntnis auf eine Strahlentherapie auswirken könnte, wurde in dieser Arbeit näher analysiert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Interaktion von TRPM2 mit dem anti-apoptotischen Protein Bcl-2 in T-Zell Leukämiezellen untersucht. Insbesondere Bcl-2 ist nachweislich an der Therapieresistenz verschiedener Tumorentitäten beteiligt. Um dieses Zusammenspiel näher zu charakterisieren, wurden Jurkatzellen mit ionisierender Strahlung behandelt und anschließend der Zellzyklus sowie das TRPM2-vermittelte Ca2+-Signaling analysiert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Bestrahlung vor allem in Bcl-2 überexprimierenden Zellen einen Ca2+-Einstrom induzierte, der nach pharmakologischer Inhibition von TRPM2 stark vermindert war. In Kontrollzellen führte dieser erhöhte Ca2+-Einstrom zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies. Bcl-2 überexprimierende Jurkatzellen waren jedoch in der Lage, im Gegensatz zu Kontrollzellen, diese letale Ca2+-Dosis zu tolerieren. Weiter führte der TRPM2-vermittelte Einstrom zu einem G2/M-Arrest, der durch Inhibition der TRPM2-Kanäle verhindert wurde, was zu einer erhöhten Apoptoserate führte. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Strahlenresistenz von Glioblastomen untersucht. Im Gegensatz zu benignem Hirngewebe ist der Kälterezeptor TRPM8 im Glioblastom stark überexprimiert. Der retrospektive Vergleich von mRNA-Daten zeigte, dass eine erhöhte Expression von TRPM8 im low-grade Gliom mit einer geringeren Lebenserwartung korreliert. In nachfolgenden in vitro Experimenten konnte diese Erkenntnis bestätigt werden: Eine siRNA-vermittelte Inhibition von TRPM8 führte zu einem geringeren klonogenen Überleben. Die Kombination von Bestrahlung und Inhibition zeigte weiter sowohl eine erhöhte Caspasen-Aktivität als auch eine gestörte Proliferation. Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass die beiden Kanäle TRPM2 und TRPM8 in den untersuchten Tumorentitäten eine wichtige Rolle in der Radioresistenz spielen. Weiter zeigen die Untersuchungen, dass diese beiden Kationenkanäle als mögliche Targets, einzeln oder in Kombination, zukünftiger Behandlungen in Frage kommen und somit neue Strategien in der Krebstherapie eröffnet werden.