Erforschung mitochondrialer Phänotypen in einem humanen ex vivo Modell mit A30P alpha-Synuklein Mutation

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URI: http://hdl.handle.net/10900/70816
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-708168
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-12229
Dokumentart: Dissertation
Date: 2016-06
Language: German
Faculty: 8 Zentrale, interfakultäre und fakultätsübergreifende Einrichtungen
8 Zentrale, interfakultäre und fakultätsübergreifende Einrichtungen
Department: Interdisziplinäre Arbeitsgemeinschaften und Einrichtungen
Advisor: Krüger, Rejko (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2016-05-17
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
570 - Life sciences; biology
610 - Medicine and health
Keywords: Mitochondrium
Other Keywords: alpha-synuklein
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Die Parkinson Krankheit (PK) ist eine neurodegenerative Krankheit bei der die dopaminergen Neurone in der substantia nigra pars compacta (SNpc) angegriffen werden. Im Laufe der Krankheit sterben immer mehr dopaminerge Neurone ab und die ersten Symptome wie der Ruhetremor in den Extremitäten oder der Verlust der Geruchssinnes, treten auf. Eines der Kennzeichen der PK sind die im Gehirn auftretenden Proteinablagerungen, sogenannte Lewy-Körper und Lewy-Neuriten, deren Hauptbestandteil alpha-Synuklein ist. Das Gen SNCA das für a-Syn enkodiert war auch das erste welches als genetische Ursache für die PK entdeckt wurde. Die pathologischen Mechanismen der PK und die Rolle von a-Syn in diesem Prozess sind immer noch nicht aufgeklärt. Mit der Entdeckung, dass somatische Zellen zu einem stamm-zellartigen Zustand reprogrammiert und in jedes Gewebe des Körpers differenziert werden können, entstand ein vollkommen neues Werkzeug welches der Wissenschaft erlaubt die Krankheiten in dem Gewebe zu erforschen in dem sie auch vorkommt. Diese Zellen lassen sich mittels Wachstumsfaktoren und kleinen Molekülen, die intrazelluläre Signale imitieren, zu dopaminergen Neuronen des Mittelhirns (msDN) differenzieren. Des weiteren erlaubt die Technik die Spenderzellen aus betroffenen Patienten zu gewinnen um die Krankheit im genetischen Hintergrund des Patienten zu erforschen. Diese „induced pluripotent stem-cells“ (iPS-Zellen) sind für die Erforschung von neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) besonders interessant, da das Gewebe des ZNS nur schwer zugänglich ist und meist nur postmortem oder während einer Operation gewonnen werden kann. In dieser Arbeit wird ein neues iPS-Zellmodell vorgestellt welches aus einem Träger der a-Syn A30P Mutation und mehrerer Individuen gewonnen wurde. Das Genom einer dieser Kontrolllinien wurde mittels der TALEN-Technik so verändert dass sie nun die a-Syn A30P Mutation trägt. Mit diesen Zellmodellen wurde versucht die Phänotypen anderer Mutationen, die die PK auslösen, zu reproduzieren um einen generellen Pathomechanismus der PK aufzudecken. Hierfür mikroskopierten wir die Zellen im lebendigen Zustand, um den Einfluss der Mutation auf die Morphologie der Mitochondrien und deren Transport zu erforschen und stellten keine signifikanten Unterschiede fest. Außerdem wurde überprüft ob a-Syn den gleichen Einfluss wie die LRRK2 G2019S Mutation auf den neuronalen Auswuchs hat, aber auch hier konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Auch wenn diese Studie keine Zusammenhänge zwischen a-Syn und anderen PK-Mutationen aufzeigen konnte, so birgt das neue Zellmodell die Möglichkeit in sich neue Einblicke in die Pathomechanismen der PK und die Funktion von a-Syn zu erhalten.

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