"PULSED" versus "CONTINUOUS" application of the prodrug 5-FC for enhancing oncolytic effectiveness of a measles vaccine virus armed with a suicide gene

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URI: http://hdl.handle.net/10900/70694
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-706946
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-12109
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2016-06
Source: Die zentralen Anteile dieser Doktorarbeit wurden bereits in folgender Originalarbeit veröffentlicht: Yurttas C, Berchtold S, Malek NP, Bitzer M, Lauer UM (2014) Pulsed versus continuous application of the prodrug 5-fluorocytosine to enhance the oncolytic effectiveness of a measles vaccine virus armed with a suicide gene. Hum Gene Ther Clin Dev 25(2):85-96. doi: 10.1089/humc.2013.127. PMID: 24933569
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Lauer, Ulrich (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2016-05-17
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Krebs <Medizin> , Masernvirus , Onkolyse
Other Keywords: onkolytische Masernviren
onkolytische Virotherapie
oncolytic virotherapy
oncolytic measles virus
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die onkolytische Virotherapie stellt einen neuen Therapieansatz dar, der seinen Ursprung in gut dokumentierten Beobachtungen von Krebspatienten hat, die nach einer sich zufällig zeitgleich zur Tumorerkrankung ereignenden Virus­infektion eine komplette Remission ihrer Erkrankung erfuhren. Mittlerweile wurden verschiedene Virusarten präklinisch und klinisch für die Behandlung unterschiedlicher Tumorerkrankungen untersucht. Diese Viren zeich­­nen sich durch ihre Eigenschaft aus, Tumorzellen selektiv zu infizieren und sich in ihnen rasant zu vermehren, was innerhalb kurzer Zeit zu deren virusver­mittelter Zerstörung (“Onkolyse”) führt. Gesunde Zellen bleiben dagegen unbe­trof­fen. Um die onkolytische Wirksamkeit dieser Viren noch zusätzlich zu ver­bessern, gibt es Ansätze, durch Insertion von Fremdgenen in das Virus-Genom (sog. “Armierung”) eine weiter verbesserte Tumorzellabtötung zu erreichen. Ein solcher Ansatz kann beispielsweise in der Armierung mit einem Fusionsgen bestehen, das für eine Enzymkombination aus Cytosindeaminase und Uracil­phospho­ribosyltransferase (sog. “SCD-Suizidenzym”) kodiert, die das Pro-Phar­ma­kon (sog. “Prodrug”) 5-FC in das hochpotente Chemothera­peu­ti­kum 5-FU um­wandelt. Die Tatsache, dass die Infektion und Suizidgen-Expression selektiv Tumor­­zellen trifft, ermöglicht somit eine zusätzliche lokale Hochdosis-Chemo­therapie ohne begleitende sytemische Nebenwirkungen. Obwohl gezeigt wurde, dass diese Armierungs-Methode den onkolytischen Effekt signifikant verstärkt, wurde bisher kein optimales Dosierungsschema auf der Basis einer systema­ti­schen Variation der Applikationsbedingungen erarbeitet. Das Ziel dieser Arbeit war es dementsprechend, Suizidgen-verstärkte Masern­­impf­viren für die onkolytische Virotherapie einzusetzen, verschiedene Regime der Pro-Pharmakongabe zu vergleichen und im Resultat ein optimales Anwendungsschema zu ermitteln (Yurttas et al, 2014). Nachdem in einem umfangreichen Vorversuch für jede Tumor-Zelllinie eine für Folgeversuche jeweils am besten geeignete Virusmenge ermittelt wurde, konnten die entworfenen Behandlungs­pläne untersucht werden: 5-FC wurde zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion mit den Suizid­gen-ver­stärkten Masernimpfviren zugegeben und das Pro-Pharmakon blieb ent­weder kontinuierlich und für unterschiedliche Zeitspannen (kontinuierliche 5-FC Gabe) oder nur temporär und für definierte, kurze Zeitspannen (gepulste 5-FC Gabe) auf den Tumorzellen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine kontinuierliche Pro-Phar­makongabe die effektivste anti-tumorale Wirkung bewirkt und einer gepulsten Applikations­weise deutlich überlegen ist (Yurttas et al, 2014). Es wurde jedoch weiterhin festgestellt, dass die Pro-Pharmakonzugabe einen unter­drückenden Effekt auf die Virusvermehrung hat. Allerdings ist bislang nicht erkenntlich, ob die erniedrigten Virustiter unter Einwirkung von 5-FC durch direkte Hemmung der Virusvermehrung oder indirekt durch die verstärkte Onkolyse und damit durch den Entzug von Wirtszellmasse für das Virus zustande kommt. Interessanterweise zeigte eine frühe und kontinuierliche 5-FC Zugabe trotz des blockierenden Effekts auf die Bildung von Virusnachkommen eine signifikante Verstärkung des onkolytischen Effekts (Yurttas et al, 2014). Unser experimenteller in vitro-Ansatz ist wohlwissend von Natur aus sehr künstlich und damit nicht direkt auf die klinische Anwendung übertragbar. Wir betrachten unsere Ergebnisse daher als vorläufige Anhaltspunkte, um nachfolgend in Kooperation mit einem Sponsor aus der biopharmazeutischen Industrie ein entsprechendes klinisches Anwen­dungsregime mit zeitlich optimal getakteter Behandlung mit unserem Viro­thera­peu­­tikum MeV-SCD und dem Prodrug-Medikament 5-FC zu erarbeiten. Wir planen außerdem, dieses der zuständigen Bundesoberbehörde (Paul-Ehrlich-Institut) zur Genehmigung vorzulegen. Die Daten einer entsprechenden ersten klinischen Phase I-Studie wer­den dann weiteren Aufschluss über Sicherheit und anti-tumorale Effizienz dieses sehr vielversprechenden Ansatzes erbringen.

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