Phänotypisierung der tubulären Deletion von mTORC1 und mTORC2

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URI: http://hdl.handle.net/10900/70656
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-706563
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-12071
Dokumentart: Dissertation
Date: 2016-06
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Artunc, Ferruh (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2016-03-22
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Niere , Sirolimus , Tubulus , Proteinurie , Polyurie , Diuretikum
Other Keywords: mTOR
mTORC1
mTORC2
Fanconi-Syndrom
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Die Proteinkinase mTOR ist im Zytosol durch Interaktion mit verschiedenen Proteinen in den zwei funktionell und strukturell distinkten Proteinkomplexen mTORC1 und mTORC2 organisiert [31], über deren Funktion insbesondere im tubulären Epithel der Niere trotz breiter klinischer Anwendung von mTOR- Inhibitoren noch wenig bekannt ist [47]. Die vorliegende Arbeit sollte dazu beitragen diese Funktionen zu charakterisieren, indem der Phänotyp einer tubulusspezifischen Deletion dieser beiden Komplexe - als Einzel- und Doppel- Knockout - anhand eines Mausmodells untersucht wurde. Die tubuläre mTORC1-Deletion führte zu einer proximal-tubulären Dysfunktion im Sinne eines Fanconi-Syndroms, einer Harnkonzentrierungsstörung im dicken aufsteigenden Teil der Henle’schen Schleife sowie einem eingeschränkten renalen Proliferationsvermögen. Phänotypisch konnten dabei eine Polyurie und Polydipsie mit erhöhten Elektrolytausscheidungen, Glucosurie, globaler Aminoazidurie und ein eingeschränktes regeneratorisches Nierenwachstum beobachtet werden. Unter Belastungsbedingungen ließ sich zudem eine tubulär bedingte Albuminurie nachweisen. Während eine simultane mTORC2-Deletion einige dieser phänotypischen Merkmale verstärkte, wurden Weitere erst durch diese manifest. Nachdem Interaktionen zwischen mTORC1 und mTORC2 zuvor nahezu unbekannt waren, macht diese festgestellte Phänotypverstärkung- bzw. Aufdeckung bei zusätzlicher mTORC2-Deletion funktionelle Überschneidungen und Interaktionen der mTOR-Komplexe sehr wahrscheinlich. Die alleinige tubuläre Deletion von mTORC2 führte zu einem weit weniger auffälligen Phänotyp. Erst unter Belastungsbedingungen konnte hier eine Störung der distal-tubulären Natriumresorption aufgezeigt werden. Die Phänotypisierung der tubulären Deletion der Proteinkomplexe mTORC1 und mTORC2 machte deren zentrale Bedeutung für die Tubulusfunktion - von der Nährsstoffreabsorption, über die Harnkonzentrierung bis hin zur tubulären Regeneration - deutlich.

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