Calcium-aktivierte Kaliumkanäle vom BK Ca- und IK Ca-Typ regulieren radioinduzierte Migration sowie Radiosensitivität von Glioblastomzellen

Abstract

Glioblastome gehören zu den häufigsten und bösartigsten primären Hirntumoren beim Erwachsenen. Dies ist vor allem auf den stark migrativen und invasiven Phänotyp der Glioblastomzellen zurückzuführen. Den Tumor vollständig durch eine Operation bzw. Strahlentherapie zu entfernen ist durch die Streuung praktisch unmöglich. Es ist bekannt, dass hauptsächlich die Zellvolumenänderungen der Glioblastomzellen für die Migration der Tumorzellen durch das Gehirn verantwortlich sind und eine Bestrahlung die Migration der Zellen noch fördern kann. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich daher mit dem zugrundeliegenden Mechanismus der radioinduzierten Migration nach BKCa-Kanalaktivierung und ob diese BKCa-Kanalabhängige radioinduzierte Migration auch in einem orthotopen Mausmodell zu sehen ist. Es konnte gezeigt werden, dass Bestrahlung zu einer verstärkten Expression des SDF-1-Proteins führte, was wiederum intrazelluläres Ca2+ ansteigen lässt. Zusätzlich resultierte daraus eine Ca2+-aktivierte BKCa-Kanalaktivierung, die für die erhöhte Migration verantwortlich ist. In einem orthotopen Glioblastommausmodell ließ sich nach Bestrahlung eine verstärkte Migration der Glioblastomzellen durch das Gehirn beobachten, die mit dem BKCa-Kanalinhibitor Paxillin blockiert werden konnte. Nicht nur BKCa-Kanäle sondern auch IKCa-Kanäle sind an der Tumorgenese bzw. Malignität der Glioblastome beteiligt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Funktion der IKCa-Kanäle bei der Radioresistenz von Glioblastomzellen näher untersucht. Es ist bekannt, dass IKCa-Kanäle in Glioblastomen hochreguliert sind und dass diese Tatsache mit einem schlechteren Überleben der Patienten einhergeht. Wie schon bei den BKCa-Kanälen beobachtet, führte Bestrahlung auch bei IKCa-Kanälen zu einer erhöhten Offenwahrscheinlichkeit, die aus dem Anstieg der intrazellulären Ca2+-Spiegel resultierte. Die verstärkte Aktivierung der IKCa-Kanäle führte dann zu einem vorübergehenden G2/M-Arrest der Zellen. Durch die Blockade der IKCa-Kanäle mit TRAM-34 konnte der G2/M-Arrest weitestgehend unterbunden werden. TRAM-34 erhöhte zusätzlich die residualen DNA-Doppelstrangbrüche nach Bestrahlung und führte zu einer Radiosensitivierung der Glioblastomzellen. Vor allem konnte die Kombination der IKCa-Kanalblockade mit der fraktionierten Bestrahlung das Glioblastomwachstum in einem ektopen Mausmodell verlangsamen.