Permeationsmechanismus und intrazelluläre Aufnahme von p38α-MAP-Kinase-Inhibitoren

Abstract

Dibenzosuberonderivate, eine neue Klasse von hochpotenten und selektiven p38α-MAPK-Inhibitoren, bieten neue und vielversprechende Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von Erkrankungen wie der RA, CED, sowie Morbus Alzheimer und Tumoren. Da die Beteiligung von aktiven Transportern am Permeationsmechanismus von Wirkstoffen großen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit einer Pharmakotherapie nehmen kann, wurde in dieser Arbeit das Permeationsverhalten, des Ausmaßes intrazellulärer Aufnahme und Affinitäten zu den aktiven Transportern P-Gp, BCRP und MRP2 von Skepinone-L, FS089, FS100 und SK807 untersucht. Da die Gesamtpermeabilität an Caco-2/TC7 Zellen ausreichend hoch war, kann man für die untersuchten p38α-MAPK-Inhibitoren eine rasche in vivo Absorption nach peroraler Gabe erwarten. Die ausgeprägte intrazelluläre Anreicherung, welche in den hier durchgeführten Studien beobachtet wurde, ist eine wichtige Voraussetzung für gute Wirksamkeit aufgrund von ungehinderter Penetration in Zielgewebe. Allerdings unterlagen die Morpholinoethoxy-Derivate FS089, FS100 und SK807 einem Transport durch P-Gp, BCRP und MRP2. Die aktiven Effluxtransporter waren in Abhängigkeit von der Stellung des Morpholinoethoxy-Restes in jeweils unterschiedlichem Ausmaß an der intrazellulären Aufnahme der Konstitutionsisomere beteiligt. Im praktischen Einsatz von FS089, FS100 und SK807 sollten daher Wechselwirkungen mit Substraten der Effluxtransporter P-Gp, BCRP und MRP2 Beachtung finden.