The effects of lithium on FGF23

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URI: http://hdl.handle.net/10900/68692
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-686922
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-10110
Dokumentart: Dissertation
Date: 2016-03
Source: kein
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Lang, Florian (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2016-02-04
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Lithium ; Therapie
Other Keywords: FGF23
License: Publishing license including print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Lithium ist eines der ältesten Medikamente die in der Neuropsychopharmakologie eingesetzt werden (183) und stellt noch immer eine Therapie erster Wahl als Behandlungsoption bei bipolaren affektiven Störungen dar. Lithium entfaltet seine Wirkung zumindest teilweise durch die Hemmung der Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK-3), welche den Aquaporinkanal 2 via Adenylylcyclase oder Prostaglandin E2 reguliert (32, 184). Die Lithium- Behandlung ist zudem eine der häufigsten Ursachen für den arzneimittelinduzierten Nephrogenen Diabetes Insipidus (NDI), welcher zu renalem Wasserverlust führt. Bereits gezeigt wurde, dass Dehydratation mit einer Hemmung des Klotho-Proteins einhergeht, das als obligater Kofaktor für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF23) dient (144, 145). FGF23 unterdrückt effektiv den Alterungsprozess. Ein Mangel an FGF23 führt zu einer Erhöhung der Serumphosphat-, Kalzium- und 1,25(OH)2D3- Konzentrationen, gefolgt von vaskulärer Kalzifikation, Abnahme der Knochendichte und Erniedrigung der Lebenserwartung (118, 158, 185, 186). Seit kurzem gibt es vermehrt Hinweise darauf, dass die Behandlung mit niedrig dosiertem Lithium einen Anti-Aging Effekt ausübt und eine positive Auswirkung auf die Lebenserwartung beim Menschen zeigt (12, 178, 180). Diese Studie beschäftigt sich mit der Frage, ob eine Lithium-Behandlung die renale Expression und den Serumspiegel von Klotho, die FGF23- Serumkonzentration, die 1,25(OH)2D3-Bildung, sowie die renale Ausscheidung und die Serumkonzentration von Phosphat- und Kalzium beeinflusst. Zu diesem Zweck wurden 10 Wochen alte C57BL/6 Mäuse (Weibchen) nach einer 14- tägigen Behandlungsperiode mit NaCl oder Lithium (LiCl) (200 mg/kg/d subkutan) untersucht. Darüber hinaus wurden 95 akut depressive Patienten rekrutiert, die eine Lithiumkarbonat-Behandlung als zusätzliche Therapie über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten. Alle Patienten erreichten ein Serumlevel von mehr als 0.4mmol/l. Von diesen Patienten wurden Blutproben vor und nach der vierwöchigen Behandlung entnommen. Im Mausexperiment wurden zudem die Serumkonzentrationen von ADH, FGF23 sowie 1,25(OH)2D3 mittels ELISA bestimmt. Mit Hilfe der Western Blot- Technik wurde die renale Klotho-Proteinmenge und die GSK-3 Phosphorylierung analysiert. Die Urin- und Serumkonzentrationen von Phosphat und Kalzium wurden photometrisch bestimmt. Im Humanexperiment wurden die Serumkonzentrationen von FGF23, dem zirkulierenden α-Klotho, von 1,25(OH)2D3 sowie die Phosphat- und Kalziumkonzentrationen der Patienten vor der Lithiumbehandlung und vier Wochen nach der Lithiumbehandlung gemessen. Sowohl die Resultate der Maus- als auch der Humanexperimente zeigen, dass eine Behandlung mit Lithium mit einer erheblichen Erhöhung des FGF23- Serumlevels und einer signifikanten Erniedrigung des 1,25(OH)2D3 sowie der Phosphatkonzentration einhergeht. Im Mausversuch zeigte sich zusätzlich zu diesen Effekten noch eine statistisch signifikante Erniedrigung der renalen Klotho-Expression und eine Erhöhung der renalen Phosphatausscheidung. Die Lithiumbehandlung bewirkte auch eine tendenziell niedrigere Serumkalziumkonzentration bei den Mäusen. Zusammenfassend präsentiert diese Studie schlüssige Beweise, dass Lithium die FGF23-Bildung hochreguliert, ein Effekt, welcher mit einer Erniedrigung der Serum 1,25(OH)2D3- und Phosphatkonzentrationen einhergeht. Diese Effekte könnten möglicherweise der Bildung von vaskulären Kalzifikationen und dem Auftreten von altersbedingten Krankheiten entgegenwirken. Unsere Beobachtungen könnten teilweise den Mechanismus erklären, durch welchen Lithium die Überlebensrate begünstigt und eine höhere Lebensdauer beim Menschen fördert.

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